一張圖揭示心血管病的分子罪魁禍?zhǔn)?/h1>
日期：2016-10-12 08:48:21
從生理學(xué)家的觀點(diǎn)來(lái)看，有一個(gè)大的心臟并不是一種優(yōu)點(diǎn)，反而可能是致命的。心臟擴(kuò)大是擴(kuò)張型心肌病（DCM）的一個(gè)標(biāo)志，盡管這是一種最常見(jiàn)的遺傳性心肌疾病，醫(yī)生卻完全不知道為什么它會(huì)發(fā)生。但是現(xiàn)在，多倫多大學(xué)一項(xiàng)新的研究闡明了DCM的根本分子原因。這項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)表在本周的《PNAS》雜志上，揭示了健康心臟和患病心臟之間在蛋白質(zhì)生物化學(xué)上存在的廣泛差異。這加深了我們對(duì)于心臟生理學(xué)的理解，并為未來(lái)改善DCM診斷和治療，打開(kāi)了大門。
這種疾病影響所有年齡階段的人，通常開(kāi)始于青春期，折磨著五分之一的加拿大人，帶來(lái)了巨大的醫(yī)療保健、經(jīng)濟(jì)和社會(huì)成本。當(dāng)一個(gè)看上去正常的心臟開(kāi)始不明原因地?cái)U(kuò)張或伸展，就會(huì)發(fā)生這種疾病。這個(gè)增大的心臟不能維持正常的抽動(dòng)節(jié)奏和將血液輸送到身體周圍，這會(huì)導(dǎo)致心臟衰竭。雖然我們知道，DCM是源自于遺傳，但是其分子罪魁禍?zhǔn)兹匀恢跎佟?span lang="EN-US">
在Andrew Emili和Anthony Gramolini教授的帶領(lǐng)下，研究人員繪制了導(dǎo)致DCM的心臟細(xì)胞中的蛋白信號(hào)通路變化。Emili是多倫多大學(xué)Donnelly細(xì)胞與生物分子研究中心成員，也是分子遺傳學(xué)教授，而Gramolini是Ted Rogers心臟研究中心成員、多倫多大學(xué)健康網(wǎng)絡(luò)的生理學(xué)副教授。
Emili和Gramolini團(tuán)隊(duì)發(fā)揮其綜合優(yōu)勢(shì)，深入分析心臟肌肉，并比較了在健康心臟和DCM心臟中活躍的蛋白質(zhì)信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的變化。蛋白質(zhì)是基因的最終產(chǎn)物，它們負(fù)責(zé)細(xì)胞中的大部分工作，例如，在發(fā)育過(guò)程中的心臟生長(zhǎng)是由成千上萬(wàn)個(gè)不同蛋白質(zhì)之間的復(fù)雜信號(hào)網(wǎng)絡(luò)控制的。它們的活性通常受磷酸化的調(diào)節(jié)。通過(guò)掃描蛋白質(zhì)磷酸化的模式，他們能夠研究病變的心臟如何擴(kuò)張，或抑制整個(gè)蛋白質(zhì)信號(hào)通路，從而變得容易受到心臟衰竭的破壞。
Uros Kuzmanov博士作為Emili和Gramolini實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員帶領(lǐng)了該項(xiàng)目，他說(shuō)：“我們決定測(cè)量心臟組織中的全部蛋白磷酸化，來(lái)了解DCM和正常心臟的信號(hào)通路之間有何差異。”在過(guò)去，還沒(méi)有這樣的研究在這樣的規(guī)模上做出嘗試。
作為人類疾病的替身，Kuzmanov用攜帶突變的小鼠——類似于一個(gè)病人，讓它們發(fā)展出DCM的跡象。為了更好地了解疾病是如何開(kāi)始的，研究小組從年輕的成年健康小鼠和突變小鼠收集了心臟樣本——在它們的心臟肌肉剛開(kāi)始擴(kuò)張的時(shí)候，逐個(gè)進(jìn)行分析。然后研究人員從心臟組織中去除這些蛋白質(zhì)，將這些蛋白質(zhì)送入一個(gè)質(zhì)譜儀進(jìn)行計(jì)數(shù)。
基于成千上萬(wàn)的磷酸化蛋白的水平變化，研究人員發(fā)現(xiàn)了幾百個(gè)在DCM心臟中偏離方向的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。這是第一副全面的分子信號(hào)事件圖——包括那些在心力衰竭中出錯(cuò)的意想不到的事件。
接下來(lái)，該團(tuán)隊(duì)將在人體組織中進(jìn)行類似的分析。如果，正如預(yù)期的那樣，他們可以在患者心臟中檢測(cè)到相同信號(hào)通路上發(fā)生了同樣強(qiáng)大的變化，那么這副人類圖譜就可以幫助科學(xué)家確定有前途的新藥物靶標(biāo)或生物標(biāo)志物，用于早期檢測(cè)。
Kuzmanov說(shuō)：“我們希望能夠在不同的心臟病患者中檢測(cè)到不同信號(hào)通路的具體變化。我們的方法不限于DCM——它可以應(yīng)用到所有的心臟病當(dāng)中。”
