將化療和抗血管生成藥物聯(lián)合使用時(shí)，不可避免地會(huì)發(fā)展出耐藥性。最近，麻省總醫(yī)院（MGH）的研究人員發(fā)現(xiàn)了這種耐藥性背后的一種潛在機(jī)制。這項(xiàng)發(fā)表在《Science Translational Medicine》的研究報(bào)道稱，用抗血管生成藥物——如貝伐單抗(Avastin)治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，可顯著增加細(xì)胞外基質(zhì)的幾個(gè)組成部分，并增加人類患者和小鼠模型肝內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤的硬度。

這項(xiàng)研究的共同資深作者、麻省總醫(yī)院放射腫瘤科腫瘤生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的Dai Fukumura指出：“全身化療是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療的一個(gè)里程碑，抗血管生成藥物（如貝伐單抗）的引入延長(zhǎng)了患者的生存期，盡管腫瘤最終繼續(xù)發(fā)展。了解腫瘤如何對(duì)治療產(chǎn)生耐藥性，可以幫助我們開發(fā)新的策略來克服這些耐藥機(jī)制。”

最初有研究認(rèn)為，抗血管生成藥物可通過切斷腫瘤的血液供應(yīng)，而改善癌癥治療。然而，本文共同通訊作者、美國(guó)三院院士Rakesh Jain曾經(jīng)提出了一個(gè)假設(shè)：當(dāng)給予合適的劑量時(shí)，這些藥物通過恢復(fù)腫瘤內(nèi)的異常血管而起作用，從而提高了化療藥物的傳遞和放射治療的療效——這已經(jīng)受到了許多研究的支持。

阻礙腫瘤內(nèi)藥物傳遞的另一個(gè)因素是，擠壓血管關(guān)閉的壓縮力的積累。除了增殖的腫瘤細(xì)胞所施加的壓力之外，腫瘤細(xì)胞周圍的細(xì)胞外基質(zhì)也產(chǎn)生了這些力量。最近的一些研究發(fā)現(xiàn)，抗血管生成治療所誘發(fā)的缺氧——氧供應(yīng)的減少，可增加膠原蛋白（細(xì)胞外基質(zhì)的一個(gè)主要組成部分）在原發(fā)性腫瘤中的表達(dá)。MGH研究小組著手調(diào)查是否有其他基質(zhì)成分——特別是透明質(zhì)酸（HA）和硫酸化糖胺聚糖（sGAGs），也受抗血管生成治療的影響，是否它們會(huì)導(dǎo)致治療耐藥性。

該研究團(tuán)隊(duì)首先研究了結(jié)直腸癌患者的肝轉(zhuǎn)移樣品，發(fā)現(xiàn)與未受影響的肝組織相比，HA在腫瘤中的表達(dá)增加，甚至在接受抗血管生成治療的病人的轉(zhuǎn)移瘤中表達(dá)更高。在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的小鼠模型中，他們發(fā)現(xiàn)，抗血管生成治療可通過硬化組織，而增加肝轉(zhuǎn)移瘤內(nèi)的壓縮力。在小鼠模型接受抗血管生成治療后，HA和sGAG的表達(dá)明顯升高。此外，抗血管生成治療似乎可導(dǎo)致抑制免疫細(xì)胞的大量涌入，會(huì)減少對(duì)腫瘤的任何免疫反應(yīng)。

對(duì)來自小鼠模型的轉(zhuǎn)移性腫瘤組織分析顯示，抗血管生成治療后，缺氧增加，微血管密度降低，其次是HA和sGAG出現(xiàn)了可測(cè)量的增加。在人肝星狀細(xì)胞（細(xì)胞外基質(zhì)的主要來源）中誘導(dǎo)缺氧，致使HA的表達(dá)增加了四倍多。與僅僅聯(lián)合使用化療和抗血管生成劑相比，在其中一個(gè)小鼠模型中添加一種酶靶定HA用于抗血管生成治療，可使HA水平降低了百分之74，并延長(zhǎng)了動(dòng)物的存活率。

Fukumura也是哈佛醫(yī)學(xué)院放射腫瘤學(xué)副教授，他指出：“雖然已有研究提出了抗血管生成治療耐藥性的各種不同機(jī)制，但是我們的研究首次提出了細(xì)胞外基質(zhì)和變化在腫瘤機(jī)械性能中的作用。除了首次顯示抗血管生成治療可改變腫瘤內(nèi)的這些屬性之外，我們還發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞外基質(zhì)異常引起的缺氧，可吸引免疫抑制細(xì)胞，幫助腫瘤逃避免疫細(xì)胞的攻擊。”

作者指出，他們?cè)趧?dòng)物模型中的研究結(jié)果，還需要在人類患者的對(duì)照臨床試驗(yàn)中進(jìn)行驗(yàn)證。如果這些試驗(yàn)獲得成功，“恢復(fù)”細(xì)胞外基質(zhì)就可以改善多種癌癥治療的治療預(yù)后結(jié)果，因?yàn)檫@些腫瘤都有過量的異常細(xì)胞外基質(zhì)。

在今年1月份，MGH的這個(gè)研究小組，發(fā)現(xiàn)了“糖尿病藥物二甲雙胍抑制胰腺癌進(jìn)展”這種能力背后的一種新機(jī)制。他們?cè)凇?span lang="EN-US">PLOS ONE》雜志上發(fā)表的一項(xiàng)研究指出，二甲雙胍可降低最常見形式胰腺癌的炎癥和纖維化特征。他們?cè)诩?xì)胞和動(dòng)物模型以及病人腫瘤樣本中的研究結(jié)果也表明，這種有益效果可能在超重和肥胖患者中最為普遍。

此外，他們還發(fā)現(xiàn)了肥胖促進(jìn)腫瘤進(jìn)展這種能力背后的一種新機(jī)制。這一研究結(jié)果發(fā)表在2016年2月9日的《Clinical Cancer Research》雜志上，發(fā)現(xiàn)“肥胖與一個(gè)稱為PlGF（胎盤生長(zhǎng)因子）的因子的過量”之間存在一種關(guān)聯(lián)，并且PlGF與其受體VEGFR-1結(jié)合，后者是在腫瘤內(nèi)的免疫細(xì)胞中表達(dá)，可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。該研究小組在細(xì)胞和動(dòng)物模型、以及患者腫瘤樣本中的研究結(jié)果表明，靶定PLGF / VEGFR-1通路，可能在肥胖患者中尤為有效。