盡管我們對于“正常細(xì)胞如何發(fā)展成腫瘤細(xì)胞”已經(jīng)有了深入的理解，但是對于“腫瘤發(fā)生的最初步驟”還沒有足夠的了解，在這個過程中一些促腫瘤細(xì)胞跳出了正常組織的范圍。

現(xiàn)在，美國佛羅里達(dá)州立大學(xué)和日本國立遺傳學(xué)研究所的研究人員，在華人學(xué)者鄧武敏（音譯，Wu-Min Deng）的帶領(lǐng)下，發(fā)現(xiàn)了腫瘤啟動以及隨后的上皮細(xì)胞生長的熱點(diǎn)區(qū)和冷點(diǎn)區(qū)，而這些區(qū)域在各自的細(xì)胞結(jié)構(gòu)上存在著明顯的差異。他們將相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在最近的《PLoS Biology》雜志。延伸閱讀：愛做紅娘的“Cut”基因。

鄧博士的這項研究起始于一個問題：“促進(jìn)腫瘤形成的組織微環(huán)境是什么？”他在一則新聞稿中解釋道，為了研究這個問題，他用果蠅（Drosophila melanogaster）作為研究對象。鄧博士強(qiáng)調(diào)說：“果蠅和人類在癌癥形成的基因和途徑方面，有很多共同之處。”

作為上皮組織中腫瘤形成的一個模型系統(tǒng)，鄧博士的研究團(tuán)隊使用果蠅幼蟲的翅成蟲盤。成蟲盤是幼蟲的扁平囊樣上皮組織，最終在蛹化過程中形成了具有各種外部結(jié)構(gòu)的成蟲表皮，如頭、胸、翅膀和腿。成蟲盤的一側(cè)由一層高柱狀上皮組成，這是翅芽盤（disc proper），它為成蟲結(jié)構(gòu)提供了上皮細(xì)胞。另一邊是一層稱圍肢膜的鱗狀上皮?？傊?，這兩個層面將一個內(nèi)腔封裝在成蟲盤內(nèi)，具有朝向管腔的上皮細(xì)胞的頂面。

以前的研究表明，在多個保守的腫瘤抑癌基因（nTSGs）中的任何一個當(dāng)中的純合突變——調(diào)節(jié)著基底端細(xì)胞極性和上皮組織中的細(xì)胞增殖，可引起上皮組織的破壞，和正在發(fā)育的成蟲盤中細(xì)胞的過度增殖。

當(dāng)該研究小組利用RNAi敲除掉翼盤的翅芽盤中的nTSG表達(dá)時，他們發(fā)現(xiàn)，致瘤性增生只發(fā)生在一個特定的區(qū)域——稱為背鉸鏈，其中上皮細(xì)胞層是折疊的。這表明，成蟲盤的特定區(qū)域本質(zhì)上容易受到腫瘤過度生長的影響，研究人員通過在翼盤中產(chǎn)生小的隨機(jī)的nTSG敲除細(xì)胞克隆，而證實(shí)了這一點(diǎn)。在成蟲盤關(guān)節(jié)區(qū)中，這樣的克隆發(fā)展成了清晰可識別的腫瘤，而另一個區(qū)域（翼囊）中則沒有一個克隆形成腫瘤?；谶@些結(jié)果，該團(tuán)隊將鉸鏈區(qū)——其中突變轉(zhuǎn)化細(xì)胞易于形成腫瘤，稱為“腫瘤熱點(diǎn)區(qū)”，而翼囊則被稱為“腫瘤冷點(diǎn)區(qū)”。

然后，作者檢查了Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（JAK/STAT）信號通路在翼盤中的特定激活模式，后者參與了多種人類癌癥和果蠅腫瘤，并已被證明在鉸鏈區(qū)是活躍的。通過JAK/STAT的一個報告基因，他們發(fā)現(xiàn)，JAK/STAT通路在與腫瘤熱點(diǎn)區(qū)域相一致的野生型成蟲盤區(qū)域中是活躍的，在背鉸鏈區(qū)中是最強(qiáng)的，而在翼囊——腫瘤冷點(diǎn)區(qū)中，則沒有活性。

這一結(jié)果表明，在翅成蟲盤細(xì)胞中的JAK/STAT激活，和nTSG敲除導(dǎo)致的腫瘤發(fā)生之間，存在一種密切的相關(guān)性。當(dāng)研究人員抑制nTSG敲除細(xì)胞中的JAK/STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)時，這阻止了翼盤中的腫瘤生長，而在腫瘤熱點(diǎn)的nTSG敲除細(xì)胞中的STAT過度激活，則大大增加了腫瘤的大小。然而，研究人員在僅僅STAT過度活化的正常翼盤細(xì)胞克隆中，并未觀察到腫瘤的發(fā)生，腫瘤冷點(diǎn)區(qū)不能轉(zhuǎn)換為熱點(diǎn)區(qū)，因?yàn)?span lang="EN-US">STAT在冷點(diǎn)區(qū)的nTSG敲除細(xì)胞中的過度活化并不會導(dǎo)致腫瘤。因此，雖然JAK/STAT活性是nTSG敲除細(xì)胞發(fā)生所必需的，但它是不充分的。

腫瘤的熱點(diǎn)區(qū)和冷點(diǎn)區(qū)之間的一個區(qū)別在于，鉸鏈區(qū)的柱狀上皮細(xì)胞明顯短于翼囊區(qū)的細(xì)胞。對細(xì)胞的結(jié)構(gòu)進(jìn)行仔細(xì)對比發(fā)現(xiàn)，與冷點(diǎn)區(qū)上皮細(xì)胞基底側(cè)相比，熱點(diǎn)區(qū)上皮細(xì)胞的基底側(cè)有更強(qiáng)勁的組織膜和細(xì)胞外基質(zhì)，從而表明促腫瘤細(xì)胞不能從腫瘤熱點(diǎn)區(qū)的基底側(cè)剝離出來。

事實(shí)上，三維共焦成像表明，在翼囊中經(jīng)歷細(xì)胞凋亡的nTSG敲除細(xì)胞，被從上皮細(xì)胞的基底側(cè)擠壓出來，在鉸鏈區(qū)中的相同細(xì)胞，在基底側(cè)被發(fā)現(xiàn)，但沒有從那里擠壓出來。相反，研究人員觀察到，一些幸存的促腫瘤細(xì)胞從熱點(diǎn)區(qū)頂部分層，然后，這些細(xì)胞似乎在頂面分化為腫瘤的腫塊。相反，研究人員在冷點(diǎn)區(qū)沒有看到細(xì)胞的頂端分層。

因?yàn)?span lang="EN-US">JAK/STAT活性在背部鉸鏈熱點(diǎn)區(qū)最高，果蠅JAK/STAT配體Unpaired是從上皮細(xì)胞的頂端表面分泌的，因此，背側(cè)鉸鏈熱點(diǎn)區(qū)的促腫瘤細(xì)胞的頂端分層，可能使其暴露于高水平的JAK/STAT信號，從而使它們能夠生存和增殖。為了檢驗(yàn)這一假設(shè)，該研究小組通過敲除鳥嘌呤核苷酸交換因子RhoGEF2（其誘導(dǎo)腫瘤冷點(diǎn)區(qū)域中相同的基底結(jié)構(gòu)），誘導(dǎo)腫瘤冷點(diǎn)區(qū)中的細(xì)胞頂端分層。從腫瘤冷點(diǎn)區(qū)頂側(cè)擠壓出來的RhoGEF2/nTSG雙敲除細(xì)胞，沒有發(fā)展成腫瘤；然而，當(dāng)STAT活性也被異位激活時，腫瘤就從這些細(xì)胞發(fā)展而來。

鄧博士和他的小組現(xiàn)在希望弄清：上皮細(xì)胞內(nèi)固有的腫瘤熱點(diǎn)區(qū)的相同機(jī)制，是否也可能發(fā)生在哺乳動物的腫瘤形成過程中。他說：“如果我們知道是什么內(nèi)在因素導(dǎo)致了腫瘤的形成，我們就可以利用它，并了解更多。我們知道的越多，我們就越能著手治療和預(yù)防癌癥。”