最近，一種以“基因工程改造的患者細(xì)胞”為基礎(chǔ)的新療法，可用來治療不易處理的實(shí)體腫瘤。

隨著個(gè)性化醫(yī)學(xué)的出現(xiàn)，研究人員已經(jīng)針對各種疾病開發(fā)了個(gè)性化的治療方法，重點(diǎn)是癌癥，因?yàn)榘┌Y在患者之間有很高的異質(zhì)性。腫瘤可通過關(guān)鍵靶蛋白片段的表面呈現(xiàn)、并分泌免疫抑制分子，來逃避免疫系統(tǒng)。提高免疫系統(tǒng)識(shí)別癌細(xì)胞的能力，可提高其殺死癌細(xì)胞的能力。

T細(xì)胞在T細(xì)胞受體（TCR）的腫瘤識(shí)別中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。佛羅里達(dá)州坦帕H. Lee Moffitt癌癥中心的腫瘤學(xué)家Marco Davila說：“T細(xì)胞，它們做起這些來綽綽有余。它們可以產(chǎn)生細(xì)胞因子，招募其他的免疫細(xì)胞、增殖、再循環(huán)到身體的不同部位，對抗不同的損害、免疫堅(jiān)持、并能直接殺死腫瘤細(xì)胞。”但T細(xì)胞的功能受限于它們所識(shí)別的蛋白質(zhì)。

現(xiàn)在，研究人員可以通過遺傳學(xué)手段修飾T細(xì)胞，來特異性地識(shí)別腫瘤標(biāo)志物。為此，他們用一個(gè)編碼腫瘤特異性抗體（與TCR的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)結(jié)構(gòu)域融合）的病毒構(gòu)造來“感染”T細(xì)胞。由此產(chǎn)生的T細(xì)胞在它們的表面上表達(dá)嵌合抗原受體（CAR），從而使它們能夠識(shí)別和殺死腫瘤細(xì)胞，否則它們對于免疫系統(tǒng)是不可見的。這種工具對于一些癌癥功效強(qiáng)大，但它們的有效性還有待于確認(rèn)。

成功對抗液體腫瘤

從廣義上說，存在兩種主要的癌癥：血液（或液體）癌癥——來自血液細(xì)胞類型，和固體腫瘤——來自于身體中其他任何組織。在過去的十年中，CAR T細(xì)胞已經(jīng)成為治療液體癌癥最有前途的方法之一。現(xiàn)在，新的研究表明，這些療法可以對抗B細(xì)胞癌，并也能有效地治療固體腫瘤。

最近，研究人員發(fā)現(xiàn)，特異于一種腫瘤標(biāo)志物CD19的CAR T細(xì)胞，可以介導(dǎo)B細(xì)胞來源的惡性腫瘤的腫瘤消退和患者緩解，如急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）。

這項(xiàng)研究開始的時(shí)候，Davila制備了一大群具有不同特異性的CART細(xì)胞，并檢測了它們對抗腫瘤的效力，表明ALL僅僅對于CD19靶向CAR T細(xì)胞是敏感的。Davila說：“根據(jù)這些知識(shí)，我們開發(fā)了一個(gè)成人患者的I期臨床試驗(yàn)，并發(fā)現(xiàn)，人類疾病同樣對這一療法是敏感的。90%的患者進(jìn)入緩解期，而在化療組患者中這個(gè)比例是30%至20%。這些初步結(jié)果是突破性的！”

但CD19可能是完美的靶標(biāo)，ALL可能是完美的疾病，而使用這種方法對抗其他腫瘤，卻獲得了令人沮喪的結(jié)果。Davila 強(qiáng)調(diào)說：“我擔(dān)心的是，CARs靶標(biāo)是第一個(gè)障礙。特別是，實(shí)體的惡性腫瘤，有一個(gè)非常惡劣的微環(huán)境，是非?？寡椎奈h(huán)境。”

實(shí)體腫瘤揭示它們的秘密

麻省總醫(yī)院癌癥中心Marcela Maus說：“我們真的想在固體腫瘤中嘗試和突破這個(gè)B細(xì)胞屏障。”最近他作為通訊作者在《Science Translational Medicine》上發(fā)表了一項(xiàng)研究。靶定實(shí)體腫瘤的困難在于，找到合適的CAR T細(xì)胞靶點(diǎn)。原來，這一目標(biāo)存在于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，最常見和最侵襲性的腦腫瘤。

該研究團(tuán)隊(duì)專注于表皮生長因子受體（EGFR），它在許多細(xì)胞中表達(dá)；其變異形式稱為變體III（EGFRvIII），局限于腫瘤。Maus說：“這一合適的CAR T細(xì)胞靶標(biāo)的獨(dú)特之處在于，這是一個(gè)發(fā)生在蛋白質(zhì)外側(cè)部分的突變。這使得它可以用CAR來靶定。”

Maus和她的同事們開發(fā)并測試了八個(gè)特定于人類EGFRvIII的CARs，并確定毒性最小、最具靶標(biāo)特異性的候選者：2173。

當(dāng)研究人員用這種EGFRvIII特異性的CAR T細(xì)胞候選者，來治療患有人類膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的小鼠時(shí)，他們觀察到，與給予未修飾T細(xì)胞的小鼠（17天）相比，腫瘤生長降低和小鼠壽命延長（40天）。該研究小組發(fā)現(xiàn)，在腫瘤中，緩解是由于EGFRvIII特異性CAR T細(xì)胞更大的浸潤、增殖，以及細(xì)胞因子生產(chǎn)。

基于這些結(jié)果，Maus設(shè)計(jì)了一個(gè)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者I期臨床試驗(yàn)。她說：“我們招募了我們計(jì)劃的所有患者，這項(xiàng)研究目前正在進(jìn)行中。”

盡管在實(shí)驗(yàn)室和臨床上有了很大的進(jìn)步，但在一些患者中，CAR T細(xì)胞表現(xiàn)出了毒性作用。Maus說：“對大多數(shù)人來說沒有生命危險(xiǎn)，但它可能存在安全問題。我們要使它更可靠和安全。”

CAR T細(xì)胞的生產(chǎn)也非常昂貴、勞動(dòng)密集型和費(fèi)時(shí)?；颊咝枰獏⒓釉囼?yàn)，他們的T細(xì)胞必須被分離，重新設(shè)計(jì)，并在重新注射和測試之前進(jìn)行驗(yàn)證。Davila說：“我們需要弄清，如何讓生產(chǎn)過程更簡單，速度更快，更重要的是，更便宜，這樣就可以有更多的商業(yè)可行性。”盡管如此，這些療法還是為那些護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)低于平均水平的癌癥患者，提供了很大的希望。