腫瘤生長不僅取決于惡性腫瘤細胞的遺傳改變，也取決于基質(zhì)、血管、浸潤炎癥細胞等腫瘤微環(huán)境(TME，tumor microenvironment)的改變。不少研究表明腫瘤干細胞是腫瘤耐藥、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的根源，因此深入研究腫瘤炎性微環(huán)境對腫瘤干細胞的調(diào)控機制，也許將有助于科學(xué)家們找到潛在的治療靶點。

近期來自中科院上海巴斯德研究所，上海中醫(yī)藥大學(xué)等處的研究人員揭示了I型輔助性T細胞樣的調(diào)節(jié)性T細胞（Th1-like Treg）在體內(nèi)的發(fā)生機制，這對于打破腫瘤微環(huán)境中的免疫耐受具有潛在臨床應(yīng)用價值。

這一研究成果公布在11月18日的Nature Communications雜志上，文章的通訊作者是上海巴斯德研究所的李斌研究員，其研究組長期致力于研究人體免疫系統(tǒng)如何調(diào)節(jié)健康與疾病，包括病毒類傳染性疾病，自身免疫性疾病和癌癥發(fā)生的細胞及分子機理。文章第一作者為分子免疫學(xué)課題組博士研究生李揚揚和上海中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院呂玥博士。

調(diào)節(jié)性T（Treg）細胞維持著體內(nèi)免疫穩(wěn)態(tài)，抑制過度激活的免疫反應(yīng)。Treg細胞的穩(wěn)定性與可塑性關(guān)系到多種免疫性疾病的發(fā)生和發(fā)展。其中，Treg細胞功能穩(wěn)定性受到多種胞外信號調(diào)節(jié)，例如細菌脂多糖（LPS）、IL-1β和熱激活（heat shock）等信號能誘導(dǎo)Treg細胞關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子FOXP3蛋白的泛素化降解。但是，體內(nèi)調(diào)控FOXP3+Treg細胞穩(wěn)定性的機制目前尚不清楚。

在這篇文章中，研究人員利用Treg細胞中特異性敲除去泛素化酶Usp21基因的小鼠，發(fā)現(xiàn)小鼠肝臟、肺和唾液腺等器官中Usp21基因缺陷的Treg細胞分泌大量的炎癥因子IFN-γ。同時體外分化實驗也證實該細胞變得更像I型輔助性T（Th1）細胞。

研究人員進一步還發(fā)現(xiàn)，USP21通過去泛素化修飾來抑制關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子FOXP3蛋白的降解，從而穩(wěn)定Treg細胞。因此，在體內(nèi)，FOXP3不穩(wěn)定的Treg細胞具有分泌大量Th1型細胞因子的能力，并進一步誘發(fā)過度激活的后續(xù)Th1型免疫反應(yīng)。

近期研究成果顯示，結(jié)腸癌患者體內(nèi)低表達FOXP3的Treg細胞分泌更多的炎性細胞因子IFN-γ，并預(yù)示結(jié)腸癌患者更好存活率。因此，針對去泛素化酶USP21的小分子抑制劑有可能會在腫瘤微環(huán)境中誘導(dǎo)產(chǎn)生更多的Th1-like Treg細胞，更有利于打破腫瘤微環(huán)境中的免疫耐受，增強抗腫瘤免疫反應(yīng)。

一些科學(xué)家從不同的方面“圍擊”腫瘤微環(huán)境，來自伊利諾伊大學(xué)的一項研究發(fā)現(xiàn)在惡性腫瘤中，只有少數(shù)腫瘤細胞能夠逃脫和擴散到身體的其他部位，但是，沿著腫瘤邊緣的曲線，可能對于激活這些腫瘤種植細胞，起到了很大的作用。

研究人員在他們的工程環(huán)境中做了大量的測試，以確認腫瘤傳播能力，比如遺傳分析。他們還測試了其他癌細胞系——人類宮頸癌、肺癌和前列腺癌，并發(fā)現(xiàn)它們以同樣的方式對有圖案的腫瘤環(huán)境做出了反應(yīng)。