膠質(zhì)瘤是人類最常見的腦腫瘤，因此你也許聽過這個名詞，但是膠質(zhì)瘤干細胞（glioma stem cells）你知道嗎？近年來不少研究表明腦膠質(zhì)瘤來源于膠質(zhì)瘤干細胞，這種干細胞與正常膠質(zhì)細胞的根本區(qū)別就在于前者具有自我更新和多向分化的潛能，而對于復發(fā)能力聞名于世的多形性膠質(zhì)母細胞瘤（Glioblastoma multiforme）來說，它就是罪魁禍首。

來自德州大學MD安德森癌癥中心Ronald A. DePinho研究組的胡寶利（Baoli Hu，音譯）博士一直致力于膠質(zhì)瘤干細胞的特性，包括多能性與分化，治療抗性與機理，以及在腫瘤復發(fā)過程中作用機理方面的研究，近期其研究組在Cell雜志上發(fā)表了最新成果：發(fā)現(xiàn)了一種允許癌細胞在大腦中侵襲性地擴散和生長的信號通路，這不僅解釋了為何膠質(zhì)母細胞瘤會復發(fā)，而且也為研發(fā)新的治療方法開辟了道路。

膠質(zhì)母細胞瘤和膠質(zhì)瘤干細胞

WHO根據(jù)膠質(zhì)瘤組織病理學特征將膠質(zhì)瘤分為四個等級，其中一半以上的膠質(zhì)瘤是多形性成膠質(zhì)細胞瘤GBM，作為最常見的高度致命性腦癌，“盡管患者可以接受外科手術切除，放療和化療等強化治療，但這種疾病預后效果不良，導致幾乎普遍存在腫瘤復發(fā)，”胡博士表示。

一般認為，正常細胞內(nèi)基因變異不斷積累而最終轉(zhuǎn)化發(fā)展為腫瘤。組成腫瘤的細胞并不是均質(zhì)的，它們在形態(tài)、增殖能力以及成瘤能力上存在差異，近年來一些研究表明，在腫瘤組織中存在一群具有自我更新、增殖和分化潛能等干細胞樣特性的腫瘤干細胞，而從GBM中分離出的膠質(zhì)瘤干細胞是最早被分離出的實體腫瘤來源的腫瘤干細胞之一。

膠質(zhì)瘤干細胞致瘤的機制之一就是在正常情況下，腦組織中存在著少量的神經(jīng)干細胞，這類細胞是在腦組織受到損傷的時候，才根據(jù)需要分化成相應的組織細胞，對受損組織起到修復的作用，這種作用與骨髓中造血干細胞的造血功能相類似。在多種不良因素或者說是致瘤因素的影響下，神經(jīng)干細胞的基因表達逐漸發(fā)生了突變，導致其無限增殖和分化，它不僅能夠分化成異常的膠質(zhì)細胞，在缺氧的條件下也能夠分化成血管內(nèi)皮細胞，在機體免疫力不足的情況下，機體不能及時清除掉這些異常的細胞，最終就演變成了腫瘤，這時候的神經(jīng)干細胞也就變成了膠質(zhì)瘤干細胞。

WNT5A信號途徑

在最新研究中，胡博士等人研發(fā)出了一種膠質(zhì)母細胞瘤的動物模型，幫助他們系統(tǒng)性地研究膠質(zhì)瘤干細胞的特性，這些腫瘤干細胞具有像正常干細胞一樣的分化潛能。

“我們使用人源化非癌變的神經(jīng)干細胞，通過引入患者相關性的致癌基因，進而誘導出與臨床高度相關的膠質(zhì)瘤模型。該模型的優(yōu)點在于，可控的和清晰的腫瘤基因組，可在癌變前后進行系統(tǒng)化地表觀遺傳組學與基因轉(zhuǎn)錄組學的對比分析。幸運的是，我們發(fā)現(xiàn)了血管內(nèi)皮細胞信號通路在該腫瘤形成和發(fā)展過程中具有重要意義，”胡博士解釋道。

這種信號通路的一個關鍵基因是WNT5A，當它被激活的時候，能幫助膠質(zhì)瘤干細胞發(fā)生分化，從而導致浸潤性腫瘤生長。“WNT5a 信號通路可以促使膠質(zhì)瘤干細胞分化成血管內(nèi)皮樣細胞（Glioblastoma stem cell Derived Endothelial-like Cell, GdEC），該細胞可以招募已有的血管內(nèi)皮細胞從而提供腫瘤細胞和腫瘤干細胞生長的微環(huán)境，尤其在腫瘤擴散和復發(fā)過程中發(fā)揮重要作用。因此，WNT5A及其信號通路可以作為治療的靶標。”

臨床證據(jù)表明，這些衛(wèi)星病灶和復發(fā)腫瘤中的WNT5A和GdEC，相比于原發(fā)性腫瘤，具有更高的表達水平和更多數(shù)量，這就證實了 WNT5A介導的膠質(zhì)瘤干細胞分化和整個大腦中擴散的膠質(zhì)瘤細胞之間存在密切關聯(lián)，導致這種癌癥非常致命。

同時研究人員也指出WNT5A在膠質(zhì)瘤干細胞轉(zhuǎn)化為GdEC過程中發(fā)揮著一種關鍵性的作用。這些形成的血管內(nèi)皮樣細胞（GdEC）是由膠質(zhì)瘤干細胞分化而成具有血管內(nèi)皮細胞特征的一類細胞。2010年首次被報道，但其分化機理和在腫瘤進化中的功能尚不清楚。研究人員認為這將為開發(fā)一種新的治療膠質(zhì)母細胞瘤方法奠定了基礎。

“這一研究為腫瘤擴散和復發(fā)提供了新的分子機理，從而為進一步治療提供了新的策略，我們下一步將對WNT5A信號通路下游事件和可能的治療方案與效果進行研究”，胡博士說。

此外，近期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，一種FDA批準的抗體藥物：bevacizumab （bevacizumab是復發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤的一線治療藥物）雖然能夠中和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，然而臨床治療效果并不理想，而且導致更為嚴重的浸潤性腫瘤生長。因此這項研究也許能作為一種補充治療方法，用于靶向WNT5A信號通路從而阻止腫瘤的擴散和復發(fā)。