最近，美國德克薩斯大學達拉斯分校的生物學家及其同事們發(fā)現(xiàn)，兩種可獨立地保持癌細胞存活的酶，實際上它們可密切合作，來促進腫瘤的生長。相關研究結果發(fā)表在12月14日的《Nature Communications》雜志。

本文共同第一作者、生物科學助理教授Jung-Whan (Jay) Kim指出：“我們一直沒有理由懷疑這兩種蛋白質(zhì)之間相互作用，但現(xiàn)在我們知道它們這樣做了。這一發(fā)現(xiàn)是完全出乎意料的。”

Kim研究的這兩種酶簡稱為NQO1和HIF-1α。在正常生理條件下，NQO1有助于保護人體免受自由基和環(huán)境毒素造成的致癌性損傷，如香煙煙霧。當體內(nèi)氧氣水平暫時較低——這種情況被稱為缺氧，HIF-1a可幫助細胞存活。當恢復最佳的氧含量時，HIF-1α被降解。

然而，在許多類型的癌癥腫瘤中，這兩種酶持續(xù)發(fā)生在非常高的水平。特別是， NQO1的表達升高，與乳腺癌、結腸癌、宮頸癌，肺癌和胰腺癌患者預后較差相關，然而，這種表達升高的分子機制仍不明確楚。

Kim的研究小組發(fā)現(xiàn)了一個可能的解釋。他說：“像其他細胞一樣，癌細胞也需要氧氣來生存，但它們生長得很快，所以它們會變得缺氧——因此，它們遭受低氧的痛苦。它們試圖通過各種機制來適應或克服缺氧的壓力，其中之一就是增加HIF-1α。這種酶會用信號通知身體制造更多的血管，來滋養(yǎng)腫瘤，并重編程細胞的代謝，來適應缺氧。

Kim說：“然而，直到現(xiàn)在，都沒人了解HIF-1α和NQO1之間的聯(lián)系。”Kim的研究小組進行了一系列的實驗，來確定哪幾個蛋白與HIF-1a相互作用。出乎意料的是，他們發(fā)現(xiàn)， NQO1可結合HIF-1a形成一個復合物。

Kim說：“我們確認， HIF-1a和NQO1結合在一起并相互作用。我們還確定了它們在哪個結構部分發(fā)生相互作用。我們也表征了當這兩個蛋白結合在一起時發(fā)生了什么。”

結果表明，在癌細胞中，通過結合HIF-1α，NQO1可通過穩(wěn)定它而調(diào)節(jié)伴侶蛋白，從而阻止HIF-1α被降解。Kim說：“我們發(fā)現(xiàn)了NQO1在穩(wěn)定HIF-1α中的這個新功能，反過來，這提高了腫瘤的生長。”

作為他們研究的一部分，研究人員檢測了從患者采集的結直腸癌細胞，并發(fā)現(xiàn)高的NQO1水平和高的HIF-1α水平之間有一種顯著相關性。Kim說：“我們的觀察結果提供了強有力的證據(jù)表明，這兩種蛋白質(zhì)之間存在物理相互作用。”

在隨后的實驗中，該研究小組去除了大腸癌和乳腺癌細胞中的NQO1。他們將修改后的細胞注入到免疫功能低下的小鼠體內(nèi)，其被抑制的免疫系統(tǒng)能夠生長人類腫瘤。一組對照組動物接受了未修飾的腫瘤細胞。

Kim說：“我們看到，在接受沒有NQO1的癌細胞的小鼠中，腫瘤水平下降。我們的實驗強有力地表明，通過降低NQO1依賴性的HIF-1α活性，可特異性地抑制這種腫瘤生長。”

Kim的UT達拉斯研究團隊目前正在調(diào)查HIF-1α在某些類型肺癌中的作用，并與化學和生物化學副教授Jung Mo Anh博士合作，識別可能靶定與阻斷癌細胞中HIF-1α的分子。

Kim說：“我們有一些潛在有趣的候選分子，但我們需要進一步的研究。我們還處于很早的階段，但希望在未來幾年內(nèi)我們會看到一些抑制劑出現(xiàn)。”