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明星抑癌基因p53在重編程中的作用

日期:2016-12-26 16:16:25

 浙江大學(xué)細(xì)胞發(fā)育研究所,動(dòng)物科學(xué)學(xué)院等處的研究人員發(fā)現(xiàn)抑癌基因p53的異構(gòu)體同樣在重編程過(guò)程中會(huì)被激活,維持重編程細(xì)胞的遺傳穩(wěn)定性。這對(duì)于了解iPS細(xì)胞在再生醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用具有重要意義。

 

這一研究成果公布在Scientific Reports雜志上,文章的通訊作者分別是浙江大學(xué)細(xì)胞發(fā)育研究所陳軍教授,肖磊教授,以及彭金榮教授,第一作者為博士研究生龔璐。陳軍教授研究組研究方向包括抑癌基因p53(及其異構(gòu)體)信號(hào)途徑在器官發(fā)育和腫瘤發(fā)生中的作用分子機(jī)理,利用轉(zhuǎn)座子和可誘導(dǎo)體系,建立嶄新的DNA插入誘變體系,研究器官再生等。

 

多功能干細(xì)胞(iPS cells)在再生醫(yī)學(xué)上有巨大的應(yīng)用前景,但一切都取決于重編程細(xì)胞的遺傳穩(wěn)定性?,F(xiàn)有的大量證據(jù)顯示重編程的細(xì)胞基因組DNA攜帶有大量新的突變,這是由于在重編程過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生DNA損傷所造成的。怎樣維持重編程細(xì)胞的遺傳穩(wěn)定性是目前干細(xì)胞研究領(lǐng)域所面臨的一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題之一。

 

抑癌基因p53信號(hào)途徑在細(xì)胞DNA損傷反應(yīng)中扮演著中心分子的作用。全長(zhǎng)p53在重編程中被激活,通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞凋亡或細(xì)胞衰老來(lái)維持重編程細(xì)胞的遺傳穩(wěn)定性。敲低p53可以促進(jìn)細(xì)胞重編程,但重編程的細(xì)胞染色體會(huì)積累大量新的缺失移位等遺傳變異。

 

研究人員發(fā)現(xiàn)p53的異構(gòu)體Δ133p53同樣在重編程過(guò)程中激活,一方面通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡來(lái)促進(jìn)重編程的頻率,另一方面通過(guò)促進(jìn)DNA雙鏈斷裂修復(fù)來(lái)減少DNA損傷,從而維持重編程細(xì)胞的遺傳穩(wěn)定性。

 

而在重編程過(guò)程中,過(guò)表達(dá)Δ133p53不但會(huì)成倍的增加重編程的頻率,而且重編程的細(xì)胞染色體的變異大大降低。這對(duì)于了解iPS細(xì)胞在再生醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用具有重要意義。

 

2006年日本京都大學(xué)山中伸彌教授在世界著名學(xué)術(shù)雜志Cell上率先報(bào)道了誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的研究。由于這種重編程技術(shù)在治療器官衰竭或壞死等多種疾病方面具有巨大潛力,因此成為了多年來(lái)的一個(gè)研究熱點(diǎn)。山中伸彌也由此榮獲了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。今年是iPS技術(shù)十周年,在過(guò)去十年間,iPS被應(yīng)用到了多個(gè)方面,比如再生人類肝臟,治療眼部疾病等,但這種細(xì)胞依然存在許多未解之謎。

 

近期來(lái)自Scripps研究院的研究人員發(fā)現(xiàn)iPS細(xì)胞基因組中存在能反應(yīng)捐獻(xiàn)者年齡的甲基化修飾模式。而且一般來(lái)說(shuō),這些多能干細(xì)胞中突變的數(shù)目會(huì)隨著捐獻(xiàn)者年齡的升高而增加,到了大約90歲,突變數(shù)會(huì)減少。

 

此前曾有報(bào)道稱,從表觀遺傳上來(lái)說(shuō),一些iPS細(xì)胞似乎與胚胎狀態(tài)存在年齡差異。隨著我們年齡的增長(zhǎng),基因組會(huì)出現(xiàn)表觀遺傳變化,iPS細(xì)胞生成的過(guò)程中也會(huì)出現(xiàn)表觀遺傳變化,但是誰(shuí)也不知道重編程過(guò)程是否會(huì)影響年齡相關(guān)的表觀遺傳標(biāo)記。