一項(xiàng)最新的研究第一次發(fā)現(xiàn)老年人體內(nèi)血細(xì)胞的一些相對(duì)常見(jiàn)的突變與和動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)。這一研究成果公布在1月19日的Science雜志上。

雖然由動(dòng)脈粥樣硬化或斑塊積聚引起的心血管疾病是老年人死亡的主要原因，但將近60％的患有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。?span lang="EN-US">atherosclerotic cardiovascular disease，CVD）的老年患者并沒(méi)有什么常規(guī)的患病因子，這說(shuō)明還有一些未知的年齡相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素可能導(dǎo)致了CVD。

雖然關(guān)于體細(xì)胞DNA突變?cè)诎┌Y以外的年齡相關(guān)疾病中作用的數(shù)據(jù)很少，但我們知道這種突變的積累是衰老的一個(gè)特征。而且最近人體研究表明，衰老與造血系統(tǒng)中體細(xì)胞突變的增加相關(guān)，這些突變?yōu)橥蛔冊(cè)煅杉?xì)胞帶來(lái)了競(jìng)爭(zhēng)性生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)，讓它們能克隆擴(kuò)增，這個(gè)過(guò)程與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生率增加有關(guān)，但具體機(jī)制是什么，至今科學(xué)家們?nèi)匀徊磺宄?span lang="EN-US">

在這項(xiàng)研究中，波士頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院（BUSM）的研究人員分析了這些突變和動(dòng)脈粥樣硬化之間是否有直接的關(guān)系。他們構(gòu)建了一個(gè)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，分析通常在老年人血?xì)胞中發(fā)生突變的一個(gè)基因：TET2 對(duì)斑塊生長(zhǎng)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)移植了Tet2缺陷的骨髓細(xì)胞中，斑塊會(huì)加速形成，這可能是由于巨噬細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的動(dòng)脈壁炎癥增加導(dǎo)致的。這一結(jié)果支持了此前的一個(gè)假說(shuō)，即造血干細(xì)胞突變對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生具有因果作用。

“我們的研究表明，隨著我們的年齡增長(zhǎng)，出現(xiàn)的白細(xì)胞突變可能導(dǎo)致心血管疾病。了解這種心血管疾病的新機(jī)制可以幫助研發(fā)新的治療方法，來(lái)幫助由于這些突變?cè)斐傻募膊』颊撸?rdquo;文章通訊作者，Kenneth Walsh博士解釋說(shuō)，“此外，由于這些突變?cè)谥心陼r(shí)期就開(kāi)始越來(lái)越多，因此這些研究也說(shuō)，針對(duì)血液樣本的遺傳分析可以增加對(duì)傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素：如高膽固醇，高血壓，糖尿病和吸煙的預(yù)期評(píng)估。”

此外，近期一組研究人員還通過(guò)CRISPR-Cas技術(shù)介導(dǎo)了一個(gè)新凝血因子IX基因突變的體細(xì)胞糾正，改善了血友病。研究人員確定了一個(gè)B型血友病患者家族，他們?cè)谌祟?lèi)F9基因攜帶一個(gè)新的突變——Y371D。研究人員用CRISPR/Cas9系統(tǒng)來(lái)產(chǎn)生不同的轉(zhuǎn)基因小鼠模型，并證實(shí)，與先前確定的Y371S突變相比，新的Y371D突變可導(dǎo)致一種更嚴(yán)重的血友病B表型。

為了開(kāi)發(fā)靶定這種突變的治療策略，研究人員隨后對(duì)比了裸露的DNA結(jié)構(gòu)與腺病毒載體，傳遞Cas9成分靶向成年小鼠中的F9 Y371D突變。經(jīng)過(guò)治療，接受裸DNA結(jié)構(gòu)的血友病B小鼠，在肝細(xì)胞中的F9等位基因表現(xiàn)出0.56%以上的修復(fù)，這是足以恢復(fù)止血作用。相反，該腺病毒載體系統(tǒng)可產(chǎn)生一種更高的修復(fù)效率，但是由于嚴(yán)重的肝毒性，沒(méi)有治療效果。這項(xiàng)研究表明，CRISPR/CAS介導(dǎo)的原位基因組編輯，可能是人類(lèi)遺傳性疾病的一種可行的治療策略，然而進(jìn)一步的臨床研究還需要一種有效的和臨床相關(guān)的傳遞系統(tǒng)。