廈門大學(xué)生科院的韓家淮教授研究組一直致力于程序性細(xì)胞壞死（Necroptosis）的研究，近期其研究組揭示了活性氧簇（ROS）促進(jìn)程序性細(xì)胞壞死的新分子機(jī)制，指出ROS能通過直接特異地氧化受體相互作用絲氨酸/蘇氨酸激酶1（RIP1）上的三個(gè)關(guān)鍵的半胱氨酸，進(jìn)而特異地增強(qiáng)RIP1在S161上的自磷酸化，從而促進(jìn)壞死小體的形成和程序性細(xì)胞壞死的發(fā)生。

這一研究成果公布在2月8日的Nature Communications雜志上，文章的通訊作者是韓家淮（Jiahuai Han）教授，第一作者為張熒熒（Yingying Zhang）和蘇晟（Sheng Sean Su）。韓教授韓家淮教授是先天性免疫信號傳導(dǎo)領(lǐng)域的世界知名學(xué)者，在世界上率先發(fā)現(xiàn)p38信號通路，并在該領(lǐng)域一直保持世界領(lǐng)先地位。

程序性細(xì)胞壞死（Necroptosis）是最近幾年在細(xì)胞死亡領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，越來越多的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明這種高度受調(diào)控的細(xì)胞死亡方式與機(jī)體先天免疫反應(yīng)、炎癥相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展等關(guān)系密切，比如細(xì)菌和病毒感染，或者動(dòng)脈粥樣硬化等無菌損傷導(dǎo)致的炎性病變。韓家淮教授在細(xì)胞死亡領(lǐng)域做出了許多重要的原創(chuàng)性研究發(fā)現(xiàn)，包括關(guān)鍵開關(guān)分子RIP3介導(dǎo)細(xì)胞程序性壞死和效應(yīng)分子MLKL作用機(jī)制等。

雖然關(guān)于程序性細(xì)胞壞死的機(jī)制研究被頻繁報(bào)道，但仍然有許多重要的科學(xué)問題尚未解決。其中，線粒體ROS在程序性細(xì)胞壞死中的作用和分子機(jī)制，是近20年內(nèi)該領(lǐng)域一個(gè)長期存在且有爭議的問題。另一個(gè)長期存在的問題是，RIP1作為程序性壞死通路上的核心蛋白，它的激酶活性是行使功能所必需的，但是RIP1的激酶活性在程序性細(xì)胞壞死中起了什么樣的作用仍然未知。

在這篇文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)科學(xué)問題是相關(guān)聯(lián)的。研究人員利用質(zhì)譜技術(shù)首次證實(shí)，RIP1通過其上的三個(gè)關(guān)鍵的半胱氨酸（C257，C268和C586）直接接受ROS的氧化調(diào)控，進(jìn)而增強(qiáng)激酶活性，發(fā)生第161位絲氨酸（S161）的自磷酸化。他們證實(shí)了RIP1的激酶活性在程序性細(xì)胞壞死中的主要功能是自磷酸化S161，且S161就是人們長期尋找的RIP1上與壞死相關(guān)的功能性磷酸化位點(diǎn)。壞死小體的形成是程序性細(xì)胞壞死發(fā)生的必要復(fù)合物，而S161的磷酸化是RIP1有效募集RIP3形成有功能的壞死小體所必需的。由于ROS的產(chǎn)生依賴于壞死小體里的RIP3的功能，因此ROS介導(dǎo)了程序性壞死通路里的正反饋調(diào)控。

這項(xiàng)研究闡明了ROS促進(jìn)程序性細(xì)胞壞死的分子機(jī)制，回答了領(lǐng)域內(nèi)長期存在的兩個(gè)科學(xué)問題，對全面解析程序性壞死機(jī)制并協(xié)助疾病治療具有重要意義。

程序性細(xì)胞壞死與多種疾病有關(guān)，比如癌癥，來自蘇黎世兒童醫(yī)院的研究人員就找到一種方法通過程序性壞死來殺死耐藥白血病細(xì)胞。研究揭示可以在人類ALL細(xì)胞中激活程序性壞死。這使得能夠殺死對現(xiàn)有化療藥物幾乎沒有反應(yīng)的白血病細(xì)胞。RIP1激酶主要負(fù)責(zé)調(diào)控程序性壞死。它控制了支配細(xì)胞生死的分子開關(guān)點(diǎn)。研究人員鑒別出了幾種叫做“SMAC類似物”的物質(zhì)，可通過制止抑制RIP1來激活該酶。

在細(xì)胞中同時(shí)激活凋亡和程序性壞死可導(dǎo)致強(qiáng)有力的抗白血病效應(yīng)。 SMAC類似物有著巨大的潛力清除患者體內(nèi)對已建立的化療藥物不敏感的白血病細(xì)胞。它們實(shí)際上是一把雙刃劍：通過程序性壞死殺死了阻止凋亡的細(xì)胞。研究人員現(xiàn)正在尋找合適的生物標(biāo)記物來鑒別在臨床試驗(yàn)中有可能從SMAC類似物治療中受益的患者。