來(lái)自北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、生命科學(xué)聯(lián)合中心、統(tǒng)計(jì)科學(xué)中心李程研究組使用基于Hi-C數(shù)據(jù)的染色質(zhì)區(qū)域間的相對(duì)空間距離，利用布朗運(yùn)動(dòng)描述轉(zhuǎn)錄因子和染色質(zhì)修飾蛋白在不同染色質(zhì)區(qū)域之間的動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)移過(guò)程，并以此建立了染色質(zhì)區(qū)域附近分子濃度變化和趨于穩(wěn)定的馬爾可夫模型。并指出干細(xì)胞分化過(guò)程中的一個(gè)重要因素是時(shí)空特異地調(diào)控染色質(zhì)的空間組織和結(jié)構(gòu)，從而促進(jìn)細(xì)胞階段和類型特異性的基因得以表達(dá)。這一研究成果公布在《Nucleic Acids Research》雜志上。

真核細(xì)胞的染色質(zhì)在細(xì)胞核中折疊成復(fù)雜的三維結(jié)構(gòu)，但這些結(jié)構(gòu)的形成和功能還沒有被完全理解。近年來(lái)，以Hi-C為代表的染色質(zhì)構(gòu)象捕獲技術(shù)揭示了較精細(xì)的染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)單元，如A、B間隔(A/B Compartments)和拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)域(Topologically Associated Domains , TADs)，它們?cè)诓煌?xì)胞類型、物種內(nèi)都有保守性，是定量化地理解染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)形成和功能的關(guān)鍵性進(jìn)展。三維基因組與基因表達(dá)調(diào)控具有密切的關(guān)聯(lián)，例如，一個(gè)TAD內(nèi)的基因往往被共同調(diào)控，但一個(gè)TAD內(nèi)的的增強(qiáng)子由于被TAD邊界阻隔，不會(huì)調(diào)控另一個(gè)TAD內(nèi)的基因。在疾病形成和干細(xì)胞分化過(guò)程中，表達(dá)調(diào)控、表觀遺傳的變化經(jīng)常伴隨著三維基因組的結(jié)構(gòu)變化。

在此項(xiàng)研究中，李程研究組使用基于Hi-C數(shù)據(jù)的染色質(zhì)區(qū)域間的相對(duì)空間距離，利用布朗運(yùn)動(dòng)描述轉(zhuǎn)錄因子和染色質(zhì)修飾蛋白在不同染色質(zhì)區(qū)域之間的動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)移過(guò)程，并以此建立了染色質(zhì)區(qū)域附近分子濃度變化和趨于穩(wěn)定的馬爾可夫模型。模型由此推導(dǎo)出的平衡態(tài)分布(Steady-State Distribution, SSD)表征了分子在染色質(zhì)區(qū)域之間由于隨機(jī)運(yùn)動(dòng)達(dá)到的動(dòng)態(tài)平衡的濃度，是領(lǐng)域內(nèi)首次基于三維基因組信息的動(dòng)態(tài)染色質(zhì)可接近性的度量。SSD不同于直觀空間結(jié)構(gòu)意義上的緊密程度，因?yàn)榫o密或松散的染色質(zhì)區(qū)域上都有可能出現(xiàn)高SSD值。

李程研究組進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，相比傳統(tǒng)的測(cè)量染色質(zhì)可接近性的實(shí)驗(yàn)方法如DNase-seq和FAIRE-seq，SSD與表征染色質(zhì)活躍程度的多個(gè)組蛋白修飾、以及基因表達(dá)有更強(qiáng)的相關(guān)性,證明了SSD作為動(dòng)態(tài)可接近性度量的優(yōu)勢(shì)。SSD模型說(shuō)明染色質(zhì)修飾蛋白和轉(zhuǎn)錄因子的分布遵循由染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)決定的動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，其濃度則進(jìn)一步影響局部基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)的水平。此研究還發(fā)現(xiàn)SSD可以幫助揭示干細(xì)胞分化過(guò)程中染色質(zhì)結(jié)構(gòu)變化的兩個(gè)階段。在胚胎干細(xì)胞經(jīng)過(guò)神經(jīng)元前體細(xì)胞階段、向神經(jīng)元細(xì)胞分化的過(guò)程中，與染色質(zhì)結(jié)構(gòu)組織相關(guān)的基因所在區(qū)間的SSD（動(dòng)態(tài)可接近性）首先升高，幫助這些基因的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)更多神經(jīng)元細(xì)胞特異基因所在區(qū)間的SSD的升高和相應(yīng)基因的表達(dá)。這說(shuō)明干細(xì)胞分化過(guò)程中的一個(gè)重要因素是時(shí)空特異地調(diào)控染色質(zhì)的空間組織和結(jié)構(gòu)，從而促進(jìn)細(xì)胞階段和類型特異性的基因得以表達(dá)。

該研究得到北大－清華生命科學(xué)聯(lián)合中心、科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目的資助。李程研究員為該論文的通訊作者，生命科學(xué)中心13級(jí)博士生王軼楠為該論文第一作者，生科院14級(jí)本科生范操琦是論文第二作者，生命科學(xué)中心16級(jí)博士生鄭宇軒參與了部分工作。