有時(shí)細(xì)胞會(huì)為了抵抗藥物治療而將藥物“吐出來”，尤其是癌細(xì)胞，當(dāng)進(jìn)行細(xì)胞致死性的化療治療時(shí)，癌細(xì)胞就會(huì)做出如此舉動(dòng)。近期來自洛克菲勒大學(xué)的研究人員解析了這種“分子泵”的原子水平三維結(jié)構(gòu)，深入探討它的作用機(jī)制。

這一研究成果在線公布于2月26日的Cell雜志上，文章的通訊作者是洛克菲勒大學(xué)陳玨（Jue Chen，音譯）研究員，她的研究組主要聚焦于一類被稱為ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體（ATP-binding cassette,ABC transporters）蛋白。對(duì)于最新這項(xiàng)研究，她表示，“這種分子機(jī)器能噴射出許多抗癌劑以及其它藥物，但是至今大家都不是很清楚為何這種噴射器能識(shí)別和噴射出多種物質(zhì)。”

“我們通過分析這種耐藥性‘分子泵’在轉(zhuǎn)運(yùn)之前如何與其‘貨品’結(jié)合，從而找到了一個(gè)答案，”她補(bǔ)充說。這一新的結(jié)構(gòu)將有助于指導(dǎo)更有效的癌癥治療方法，也能用于其它疾病的治療。

神秘的多功能

多藥耐藥相關(guān)蛋白1(multidrug resistanec-associated protein1,MRP1)最早是于1992年在耐藥性肺癌細(xì)胞中被鑒定出來，雖然一些癌細(xì)胞中，這種蛋白表達(dá)豐度異常高，但是它在正常細(xì)胞內(nèi)也很常見。MRP1可以作為保護(hù)大腦免受感染屏障的部分組成元件，也可以幫助分泌激素，傳遞免疫信號(hào)化合物，以及運(yùn)輸其它等“貨品”，如有害的外來物質(zhì)。而且對(duì)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，MRP1并不是一個(gè)有益的因子，因?yàn)樗鼤?huì)經(jīng)常錯(cuò)誤運(yùn)輸有用的化學(xué)品，包括阿片劑，抗抑郁藥和抗生素，這對(duì)于需要去除這些物質(zhì)的治療來說具有潛在害處。

MRP由MRP1-9共9個(gè)成員組成，與其它藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白一樣，都是需要挑選轉(zhuǎn)運(yùn)的“貨品”，之前的研究表明MRP1參與了某些腫瘤的耐藥作用，被認(rèn)為是介導(dǎo)腫瘤多藥耐藥的主要跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白之一，探討MRP1的結(jié)構(gòu)、功能，以及與腫瘤的關(guān)系，有利于指導(dǎo)臨床合理用藥和腫瘤預(yù)后的評(píng)估。但是目前研究人員無法詳細(xì)了解這種蛋白，因?yàn)檠芯糠肿咏Y(jié)構(gòu)的標(biāo)準(zhǔn)方法需要將分子轉(zhuǎn)變成晶體，但MRP1無法得到晶體結(jié)構(gòu)。

陳玨研究組的博士后Zachary Johnson利用冷凍電鏡技術(shù)解決了這個(gè)問題，在這種技術(shù)中分子被冷凍在溶液中，而不是晶體中，這樣他們捕獲到了MRP1的單獨(dú)結(jié)構(gòu)，以及其與“貨品”結(jié)合的結(jié)構(gòu)。

兩部分組成的口袋

研究人員深入探索了MRP1內(nèi)部結(jié)構(gòu)，他們發(fā)現(xiàn)這個(gè)蛋白的多能性奧秘：MRP1與其“貨品”結(jié)合的口袋結(jié)構(gòu)。這個(gè)結(jié)構(gòu)是由泵的兩側(cè)組成，結(jié)構(gòu)十分靈活，能容納不同尺寸的分子。而且口袋有兩個(gè)部分，每個(gè)部分都有不同的化學(xué)特性，研究表明許多結(jié)合上MRP1的底物都與口袋的兩部分結(jié)構(gòu)匹配。

“貨品”一旦進(jìn)入口袋，就會(huì)與MRP1兩部分相連接，將它們拉在一起，就像是夾核桃夾子的兩只腳，這是改變泵形狀的第一步，之后蛋白就能將“貨品”運(yùn)送到細(xì)胞外部。

更多改進(jìn)

MRP1是參與整個(gè)身體許多生理過程的運(yùn)算蛋白家族的一部分，家族其它成員也能噴射藥物，因此這項(xiàng)工作具有除了解析MRP1以外的更多醫(yī)學(xué)意義。

“最終我們希望這種類似結(jié)構(gòu)能作為泵無法識(shí)別的化療藥物設(shè)計(jì)模版，或者研發(fā)阻斷這些結(jié)構(gòu)的抑制劑。這種方法可能也可以用于提高其它藥物的藥效，例如那些需要送達(dá)到大腦中的藥物。”