根據(jù)凱斯西儲(chǔ)大學(xué)醫(yī)學(xué)院發(fā)表在Nature Communications上的最新研究，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，在結(jié)腸癌基因外的增強(qiáng)子能夠助長腫瘤增長。并且該區(qū)域基因的變異在腫瘤樣品中高度保守，暗示著一個(gè)可以用于藥物開發(fā)的常見機(jī)制。

增強(qiáng)子是一段短DNA序列，能夠充當(dāng)開關(guān)，調(diào)節(jié)基因、激活基因。它們散布在整個(gè)基因組，當(dāng)DNA發(fā)生扭曲和折疊時(shí)它們就會(huì)與相對較遠(yuǎn)的DNA結(jié)合。新的研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸癌基因的染色體上存在高增強(qiáng)子 活性的“熱點(diǎn)”。

凱斯西儲(chǔ)大學(xué)醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)和基因組學(xué)助理教授，Peter Scacheri博士是本文的通訊作者，他說：“我們的數(shù)據(jù)表明，結(jié)腸癌細(xì)胞的生存往往取決于相關(guān)基因的表達(dá)，而相關(guān)基因的表達(dá)與他們共用的增強(qiáng)子的變化有關(guān)。而這些共用增強(qiáng)子的變化關(guān)系則某人終身患結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。

Scacheri的團(tuán)隊(duì)鑒定了結(jié)腸癌樣本中上千個(gè)非正常的增強(qiáng)子原件。當(dāng)研究人員對增強(qiáng)子進(jìn)行基因干預(yù)后，之前已經(jīng)被激活了的結(jié)腸癌基因停止了活動(dòng)。研究人員建議，操縱增強(qiáng)子或可關(guān)閉結(jié)腸癌基因，以達(dá)到延緩腫瘤進(jìn)程的作用。

這項(xiàng)研究測試了42個(gè)基因型不同的結(jié)腸癌樣本。文中總結(jié)“在單一類型癌癥中，這是迄今為止最大范圍的對增強(qiáng)子變化的描述“。文章提到了之前研究發(fā)現(xiàn)的導(dǎo)致結(jié)腸癌的基因突變，也指出了腫瘤基因以外的DNA區(qū)域同樣在疾病中起作用。不僅是研究突變問題，在結(jié)腸癌研究中，需要補(bǔ)充增強(qiáng)子研究。

Scacheri說，DNA能夠通過特殊的化學(xué)標(biāo)簽識(shí)別增強(qiáng)子，增強(qiáng)子在DNA序列中就像一串燈泡一樣排列。識(shí)別常見的增強(qiáng)子變化有助于我們找出特定的一組基因，在正常細(xì)胞向癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化的過程中，該組基因始終處于接通（表達(dá)）狀態(tài)。這些開關(guān)決定了腫瘤的狀態(tài)，對腫瘤生長來說，“開關(guān)”和“突變”同樣重要。

在美國，結(jié)腸癌是男性女性高發(fā)癌癥，結(jié)腸癌位列二號(hào)死亡殺手（No.1的是肺癌）。在中國，結(jié)腸癌男性患者死亡率排第五，女性患者死亡率排第四。增強(qiáng)子的變化可以作為對抗疾病的新治療靶點(diǎn)。Scacheri說，我們的下一步計(jì)劃是確定增強(qiáng)子對結(jié)腸癌的常用促進(jìn)形式，以及我們是否可以，在不傷害正常細(xì)胞的前提下，以破壞它們作為殺死腫瘤細(xì)胞的一種策略。

原文標(biāo)題：

Hotspots of aberrant enhancer activity punctuate the colorectal cancer epigenome

編者按（后記）：自人類基因組測序工作完成以后，研究人員發(fā)現(xiàn)能夠編碼蛋白質(zhì)的DNA僅占人類基因組的1%。有很長一段時(shí)間，科學(xué)家們忽視了其余99%的非編碼DNA（或稱“垃圾DNA”）的作用，隨著時(shí)間推移，科學(xué)家們對“垃圾DNA”的認(rèn)識(shí)逐漸深入，慢慢地發(fā)現(xiàn)其實(shí)很多非編碼DNA有著獨(dú)特的作用。

近期，除了這篇Nature Communications的文章以外，發(fā)表于Nature Genetics雜志的“Accounting for genetic interactions improves modeling of individual quantitative trait phenotypes in yeast”（Nature子刊：基因網(wǎng)絡(luò)對基因功能的影響）一文提到，基因是網(wǎng)絡(luò)集成化工作的，它們中的一些成員承擔(dān)了許多其他基因的“調(diào)節(jié)開關(guān)”； Nature Methods雜志也發(fā)文“Salmon provides fast and bias-aware quantification of transcript expression”（Nature Methods新方法能矯正RNA-seq測序的技術(shù)偏差）表示，自閉癥患者的基因組拷貝數(shù)和染色體異常十分常見，許多變異出現(xiàn)在曾經(jīng)被認(rèn)為是“垃圾DNA”的基因組中。垃圾DNA，也稱非編碼DNA，近年來研究表明它們調(diào)控著很多基因的開啟和關(guān)閉，尤其是大腦發(fā)育和功能的精確調(diào)控；Neuroscience雜志的一篇技術(shù)性文章“Salmon provides fast and bias-aware quantification of transcript expression”（Nature Methods新方法能矯正RNA-seq測序的技術(shù)偏差），也強(qiáng)調(diào)了基因表達(dá)變化，而非單純的基因測序，對疾病研究的意義。

過去，對非編碼DNA的忽視，以及研究方法的缺乏，導(dǎo)致我們對調(diào)控DNA的數(shù)量、表達(dá)的監(jiān)視與DNA真實(shí)存在的數(shù)量產(chǎn)生差異。對這些差異的糾正，以及對非編碼DNA的深入了解，將會(huì)極大地豐富我們對生命的認(rèn)識(shí)，打開治愈某些疾病的大門。