2015 年初，奧巴馬提出精準醫(yī)學計劃，意在大規(guī)模測定癌癥病人的全基因組，獲得大數(shù)據(jù)，挖掘癌癥驅(qū)動基因，實現(xiàn)個性化精準用藥，解決癌癥對人類的威脅。2016 年初，拜登的癌癥登月計劃（Cancer Moonshot 2020）使精準醫(yī)學計劃正式落地。精準醫(yī)學很快紅遍全球，在世界各地、在國內(nèi)也迅速催生出大量的聚焦精準醫(yī)療的創(chuàng)業(yè)公司。

基因檢測是目前癌癥精準分型與精準用藥的主要方法。但是，基因與生命活動的最終執(zhí)行者——蛋白質(zhì)之間仍然存在較大差異，難以直接反映生命變化。中心法則告訴我們，基因水平信息反映的是疾病發(fā)生的概率（即可能性），而蛋白質(zhì)作為生命活動的最終執(zhí)行者，其狀態(tài)的改變更為直接地反映了疾病的發(fā)生、發(fā)展狀況。相比于基因來說，蛋白質(zhì)更適合作為一種動態(tài)指標，精準地發(fā)現(xiàn)與診斷疾病。因此，精準醫(yī)學離不開蛋白質(zhì)組學。

精準治療 ── 治療新靶標

加速突破新藥研發(fā)創(chuàng)制之瓶頸

一個平臺研究蛋白質(zhì)、后修飾、代謝物，篩選免疫反應(yīng)、信號通路中的關(guān)鍵分子，發(fā)現(xiàn)藥物治療新靶標絕大多數(shù)的藥物治療靶標都是蛋白質(zhì)，例如腫瘤靶向藥物多為激酶抑制劑，作用靶標為腫瘤信號通路中的激酶；抗體藥物和細胞治療多針對腫瘤細胞表面受體 / 抗原，介導(dǎo)免疫反應(yīng)和細胞毒性（圖1）。研究表明，人體中全部的藥物靶點蛋白超過1 萬種，而目前發(fā)現(xiàn)的靶點僅有 500 種左右。疾病的精準治療亟待大量全新治療靶標的發(fā)現(xiàn)與使用。

基于 Orbitrap 超高分辨質(zhì)譜的蛋白質(zhì)組分析是高通量發(fā)現(xiàn)潛在治療靶標的利器。2015 年啟動的人類免疫肽組學計劃 (HIPP, https://www.hupo.org/ Human-Immuno-Peptidome-Project)，即致力于使用蛋白質(zhì)組學手段，收集并測定人細胞表面 MHC-I與 MHC-II（或稱 HLA）呈現(xiàn)的所有肽段序列，更透徹地理解免疫系統(tǒng)，指導(dǎo)并加快下一代疫苗的開發(fā)和自身免疫病、傳染性疾病、癌癥免疫治療方案的開發(fā)。

基于 Orbitrap 超高分辨質(zhì)譜的蛋白質(zhì)組分析可以用于疫苗開發(fā)、治療靶標發(fā)現(xiàn)、藥物作用靶點研究等，突破新藥研發(fā)創(chuàng)制瓶頸，讓精準治療更精準。

1 疫苗

通過蛋白質(zhì)組學鑒定細胞表面呈現(xiàn)的外源性多肽序列或腫瘤特異性多肽序列，作為潛在的傳染性疾病疫苗或腫瘤疫苗。（Nature Reviews Cancer, 2002, 2: 514）

2 治療靶標

通過蛋白質(zhì)組學發(fā)現(xiàn)并確定疾病特異的信號通路蛋白、細胞表面受體 / 抗原，作為潛在的治療靶標，開發(fā)新藥或新的治療方法。如，對比多發(fā)性骨髓瘤患者與健康人細胞表面的 HLA 蛋白 / 多肽，發(fā)現(xiàn)了多種腫瘤特異性 HLA 蛋白 / 多肽，并成功驗證了 6 個多肽會使 T 細胞響應(yīng)，是潛在的 T 細胞免疫治療的候選抗原。

3 藥物靶點

通過蛋白質(zhì)組學可以發(fā)現(xiàn)并確定藥物作用的靶點蛋白，研究藥物機理，為進一步新藥研發(fā)創(chuàng)制奠定基礎(chǔ)。如，腺花香茶菜中提取的腺花素（Adenanthin）能夠誘導(dǎo)白血病細胞分化，通過高分辨質(zhì)譜發(fā)現(xiàn)其作用靶點是過氧化還原酶（peroxiredoxin）I/II，闡釋了白血病細胞分化的新機理。

4 治療方案

未來，蛋白質(zhì)組檢測將越來越多地應(yīng)用于腫瘤免疫治療方案的選擇。通過蛋白質(zhì)組學方法直接檢測活檢樣本的腫瘤微環(huán)境，鑒定腫瘤細胞表面蛋白，根據(jù)表面抗原 / 免疫檢查點的表達與呈現(xiàn)情況，個性化地制定治療方案。