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識(shí)別精神分裂藥物的潛在新靶標(biāo)

日期:2010-06-17 17:02:27

洛克菲勒大學(xué)的科學(xué)家已經(jīng)識(shí)別出一種叫Norbin的蛋白。該蛋白能夠增強(qiáng)大腦中某一參與大腦細(xì)胞信號(hào)傳遞的受體的信號(hào)強(qiáng)度,或能成為精神分裂癥或帕金森氏癥新的治療靶標(biāo)。Norbin蛋白能直接作用于神經(jīng)遞質(zhì)素谷氨酸(glutamate)的一種受體,其中谷氨酸是腦細(xì)胞間傳遞信息所必需的,其在學(xué)習(xí)和記憶過程中承擔(dān)了重要的作用。

與Norbin關(guān)聯(lián)的一種受體是mGluR5,它是一種嵌入在細(xì)胞質(zhì)膜上,能應(yīng)答配體小分子的蛋白質(zhì)。當(dāng)mGluR5綁定到配體時(shí),會(huì)通過形狀改變產(chǎn)生應(yīng)答,這最終導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的初始化,其中我們最常見的就是G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)。

"調(diào)控GPCR功能的蛋白質(zhì)和受體是同樣重要的,因?yàn)樗且环N新的治療靶標(biāo)。"研究人員Marc Flajolet介紹說(shuō)。

研究人員發(fā)現(xiàn)了一些能與mGluR5進(jìn)行物理互作的蛋白,其中包括Norbin。在培養(yǎng)的神經(jīng)元中,他們將Norbin和mGluR5進(jìn)行配對(duì),發(fā)現(xiàn)Norbin不僅僅激活了mGluR5的活性,而且增加了神經(jīng)元表面mGluR5的數(shù)量。

在成年小鼠大腦中,研究人員觀察了Norbin蛋白對(duì)mGluR5的影響,結(jié)果表明,Norbin在海馬體,扁桃腺,隔膜和伏隔閡中的表現(xiàn)與那些mGluR5普遍分布的地方相似。

接下來(lái)研究人員通過遺傳學(xué)手段設(shè)計(jì)了一種選擇性敲除的老鼠,該老鼠在出生后不能產(chǎn)生Norbin。實(shí)驗(yàn)表明,這些老鼠缺乏突觸可塑性,且行為表現(xiàn)與那些精神分裂的嚙齒動(dòng)物模型相似。比如,Norbin敲除的老鼠會(huì)和正常老鼠一樣會(huì)被很大的噪聲所驚嚇,但是如果隨后再置于噪聲環(huán)境下則不能抑制驚嚇反應(yīng)。

Flajolet表示,"未來(lái)我們的工作是證明GPCR調(diào)控蛋白的重要性,我們現(xiàn)在正在研究Norbin影響mGluR5的機(jī)制,并尋找能夠修飾Norbin功能的調(diào)控通路。"(