我國(guó)科學(xué)家利用“全基因組關(guān)聯(lián)分析”的方法，在人類1號(hào)染色體上發(fā)現(xiàn)了肝癌的易感基因區(qū)域。這將為肝癌的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)、早期預(yù)防和個(gè)體化治療提供理論依據(jù)。
 
事實(shí)上，自2000年人類基因組草圖繪制完成迄今，科學(xué)家已經(jīng)相繼發(fā)現(xiàn)70余種疾病的易感基因，基于此的基因診斷產(chǎn)業(yè)已經(jīng)初現(xiàn)端倪，但10年前人們寄予厚望的“基因藥物”、“個(gè)體化醫(yī)療”尚未實(shí)現(xiàn)。
 
10年前，“人類基因組計(jì)劃”這一耗資30億美元、耗時(shí)10余年的偉大科學(xué)工程完成之際，人們以為得到了揭開(kāi)自身生命奧秘的天書，生命科學(xué)也劃時(shí)代地進(jìn)入了后基因組時(shí)代。10年間，一方面，生命科學(xué)持續(xù)蓬勃發(fā)展的態(tài)勢(shì)，人類基因組的后續(xù)工作陸續(xù)展開(kāi)；另一方面，基于此的基因藥物卻遲遲不能問(wèn)世，基因產(chǎn)業(yè)逐漸淪為泡沫經(jīng)濟(jì)。
 
今年恰逢人類基因組草圖完成10周年，站在歷史的高度，重溫人類基因組草圖繪制完成之時(shí)所報(bào)以種種美好的愿景，回顧10年間生命科學(xué)取得的偉大成就，分析生命科學(xué)當(dāng)下面臨的挑戰(zhàn)，或許更能厘清后基因組時(shí)代現(xiàn)代生命科學(xué)的發(fā)展脈絡(luò)與走勢(shì)。
 
后基因組時(shí)代生命科學(xué)的發(fā)展——人類基因組計(jì)劃的延續(xù)
 
2000年6月，人類基因組草圖繪制完成，標(biāo)志著生命科學(xué)的發(fā)展在經(jīng)歷了上世紀(jì)的分子生物學(xué)時(shí)代、結(jié)構(gòu)基因組時(shí)代之后，正式進(jìn)入了功能基因組時(shí)代，即后基因組時(shí)代。
 
后基因組時(shí)代首個(gè)10年，人類基因組計(jì)劃依舊是生命科學(xué)發(fā)展的主線。在此基礎(chǔ)上，2002年，旨在研究人類染色體上單核苷酸多態(tài)性（SNP）的人類基因組單體型圖譜計(jì)劃（Hapmap）啟動(dòng)；2003年，旨在鑒定人類基因組功能元件的基因組功能元件百科全書（ENCODE）計(jì)劃啟動(dòng)，旨在繪制人類基因組甲基化可變位點(diǎn)圖譜的表觀基因組圖譜計(jì)劃啟動(dòng)；2008年，千人基因組計(jì)劃啟動(dòng)，以對(duì)27個(gè)不同族群2500人的基因組測(cè)序，繪制更為精確的遺傳多樣性圖譜。我國(guó)科學(xué)家也于2007年完成首個(gè)黃種人“炎黃一號(hào)”的基因組測(cè)序；于2009年首次提出“人類泛基因組學(xué)”的概念。
 
通過(guò)對(duì)人類基因組圖譜的解讀，借助全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS），重點(diǎn)關(guān)注人類基因組的SNP位點(diǎn)，科學(xué)家已先后發(fā)現(xiàn)癌癥、糖尿病等70余種疾病的易感基因。除此之外，已經(jīng)有近40種真核生物和近千種原核生物完成了基因組測(cè)序工作。
 
基因組數(shù)據(jù)呈指數(shù)增長(zhǎng)，基因圖譜解讀能力不斷加強(qiáng)，生命科學(xué)在后基因組時(shí)代加速度般的高速發(fā)展；生命科學(xué)的經(jīng)典理論不斷修正、甚至顛覆；新生學(xué)科，交叉學(xué)科不斷誕生，這些都促使生命科學(xué)由傳統(tǒng)的“生物學(xué)”蛻變?yōu)檎嬲饬x上的“現(xiàn)代科學(xué)”，成為引領(lǐng)其他學(xué)科共同發(fā)展的“前沿學(xué)科”。
 
后基因組時(shí)代的生命科學(xué)——系統(tǒng)生物學(xué)
 
100多年前，達(dá)爾文提出進(jìn)化論時(shí)，尚沒(méi)有嚴(yán)格意義上的生物學(xué)。達(dá)爾文環(huán)游世界，收集物證，他更多地被稱為“博物學(xué)家”；上世紀(jì)，孟德?tīng)柪猛愣?、摩爾根利用果蠅探尋遺傳規(guī)律的時(shí)候，生物學(xué)研究還停留在宏觀性狀的描述；進(jìn)入分子生物學(xué)時(shí)代，沃森和克里克闡釋了DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)，人們借助限制性內(nèi)切酶，PCR擴(kuò)增技術(shù)可以任意擴(kuò)增、剪切、拼裝DNA片段，并形成了規(guī)范式的基因工程技術(shù)。但此時(shí)生命科學(xué)的發(fā)展，多來(lái)自于現(xiàn)代物理學(xué)、化學(xué)的貢獻(xiàn)，生命科學(xué)更像是 “生命的化學(xué)”。
 
直至進(jìn)入后基因組時(shí)代，隨著人類基因組計(jì)劃完成以及后續(xù)研究工作的開(kāi)展，基因組學(xué)、生物信息學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)、表觀遺傳學(xué)等陸續(xù)誕生。這些新興學(xué)科共同構(gòu)建起現(xiàn)代生命科學(xué)的理論框架，使人類能夠從整體的角度、不同的層面（基因、轉(zhuǎn)錄、翻譯、修飾等）認(rèn)識(shí)“從DNA到蛋白”、“從基因到表型”的發(fā)生過(guò)程。
 
由此，傳統(tǒng)的“生物學(xué)”蛻變?yōu)椤艾F(xiàn)代生命科學(xué)”，為區(qū)別于以往傳統(tǒng)意義上的生物學(xué)，《經(jīng)濟(jì)學(xué)家》雜志將后基因組時(shí)代的生命科學(xué)定義為生物學(xué)2.0（biology 2.0）。
 
更為重要的是，10年間，人類基因組計(jì)劃的相關(guān)研究成果，給生命科學(xué)所帶來(lái)的深刻變革促成了生命科學(xué)領(lǐng)域的一場(chǎng)“思想解放”。生物學(xué)中關(guān)于“基因”的定義、關(guān)于遺傳信息傳遞的“中心法則”、關(guān)于基因調(diào)控等基本概念都已經(jīng)被修正，甚至顛覆。
 
分子生物學(xué)時(shí)代，基因被定義為具有遺傳功能的DNA片段。但是進(jìn)入后基因組時(shí)代，人們發(fā)現(xiàn)miRNA、siRNA等可以直接影響DNA的轉(zhuǎn)錄。此外，表觀遺傳學(xué)研究表明，基因的表達(dá)不僅僅依賴于DNA序列，環(huán)境因素同樣不可忽視。“基因”的概念正在不斷被重新定義，其內(nèi)涵正在不斷豐富。
 
上世紀(jì)生物學(xué)經(jīng)典的“中心法則”，表明遺傳信息是傳遞沿著“DNA——RNA——蛋白質(zhì)”的方向線性進(jìn)行。但是，如今看來(lái)，細(xì)胞內(nèi)部DNA的自身結(jié)構(gòu)、DNA與RNA、DNA與蛋白、基因與環(huán)境，這些復(fù)雜的關(guān)系都會(huì)影響表型，遺傳信息的傳遞更像一個(gè)錯(cuò)綜復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)。基因的表達(dá)不再是簡(jiǎn)單的一個(gè)基因、一種酶或一種蛋白，基因的調(diào)控也不能用“乳糖操縱子”那樣簡(jiǎn)單的模型去描述。人們開(kāi)始將細(xì)胞內(nèi)部復(fù)雜的代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)當(dāng)做一個(gè)整體去研究。因此，后基因組時(shí)代的現(xiàn)代生命科學(xué)被公認(rèn)為“系統(tǒng)生物學(xué)”。
 
后基因組時(shí)代生命科學(xué)面臨的主要挑戰(zhàn)——“基因藥物”、“個(gè)人化醫(yī)療”尚未實(shí)現(xiàn)
 
10年前，發(fā)起“人類基因組計(jì)劃”的最初動(dòng)機(jī)是，從基因?qū)用嬲业郊膊“l(fā)生的分子機(jī)制，并以此為線索，設(shè)計(jì)基因藥物，提出個(gè)性化治療方案。2000年，“人類基因組草圖繪制”完成之際，人們普遍認(rèn)為，“人類在對(duì)付自身疾病上，將會(huì)有革命性的突破”。根據(jù)“個(gè)人基因組圖譜”，借助“基因藥物”，通過(guò)“個(gè)性化醫(yī)療”，所有困擾人類的頑疾都能夠得到有效的預(yù)防、診斷和治療。
 
此后10年間，人類基因組完全圖譜、單體型圖譜相繼繪制完成。在人類染色體上已經(jīng)明確了與表型和疾病相關(guān)的眾多SNP位點(diǎn)。但是，至今卻沒(méi)有一個(gè)基于致病基因的基因藥物問(wèn)世；10年前人們所憧憬的“個(gè)人化醫(yī)療”，也由于個(gè)人基因圖譜的繪制成本不能被市場(chǎng)接受、基因圖譜的解讀能力不能滿足臨床應(yīng)用的需要，依舊還是個(gè)泡影。10年前被譽(yù)為朝陽(yáng)產(chǎn)業(yè)的基因制藥行業(yè)，如今被經(jīng)濟(jì)學(xué)家嘲諷為“基因泡沫經(jīng)濟(jì)”。
 
造成目前困境的主要原因，除卻10年前過(guò)于樂(lè)觀的估計(jì)外，更多的還應(yīng)歸于生命科學(xué)自身發(fā)展不足?，F(xiàn)有生命科學(xué)的發(fā)展水平尚不能完全解讀人類基因組圖譜。目前的研究方法、研究手段，也不能建立基因與疾病的確證關(guān)系。
 
目前科學(xué)界流行的研究方式是采用GWAS：根據(jù)Hapmap計(jì)劃所發(fā)現(xiàn)的人類基因組SNP位點(diǎn)，利用統(tǒng)計(jì)學(xué)的方法建立病例與對(duì)照的關(guān)聯(lián)，以此確定引起復(fù)雜性疾病的可能基因，即易感基因。
 
但是，幾乎所有已發(fā)現(xiàn)的SNP位點(diǎn)都只是輕度增加疾病風(fēng)險(xiǎn)的易感基因，大多數(shù)疾病與基因之間的關(guān)聯(lián)仍然難以明確；而且人們又發(fā)現(xiàn)除了單核苷酸多樣性外，還存在著基因拷貝數(shù)變異等多種形式的基因組多樣性。SNP位點(diǎn)不是人類尋找疾病成因的唯一線索。
 
此外，GWAS研究方法不基于任何假設(shè)，只是依賴于對(duì)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。這顯然有悖于傳統(tǒng)生物學(xué)“先假設(shè)，后求證”的實(shí)驗(yàn)學(xué)精神。今年4月《自然》雜志曾同時(shí)刊發(fā)兩篇文章《數(shù)據(jù)第一》和《假設(shè)第一》，對(duì)此進(jìn)行討論。
 
后基因組時(shí)代的未來(lái)——個(gè)人基因組時(shí)代的個(gè)性化治療
 
進(jìn)入后基因組時(shí)代，現(xiàn)代生命科學(xué)的發(fā)展如此迅速。即便是柯林斯，這位組織和推動(dòng)人類基因組計(jì)劃的科學(xué)家，要求其對(duì)10年后生命科學(xué)的發(fā)展程度作出準(zhǔn)確判斷，也是不現(xiàn)實(shí)的。但是，柯林斯的預(yù)言至少可以體現(xiàn)目前科學(xué)界對(duì)生命科學(xué)發(fā)展方向的主流看法。
 
以下是今年6月柯林斯在“紀(jì)念人類基因組草圖完成10年”講座上，關(guān)于后基因組未來(lái)的預(yù)言。
 
“2020年，基于糖尿病、高血壓基因靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的基因藥物將進(jìn)入市場(chǎng)；癌癥的治療將更多地借助腫瘤分子圖譜技術(shù)?；蛩幚韺W(xué)將成為新藥研發(fā)的常規(guī)方法；精神疾病的診斷技術(shù)將發(fā)生改變；同源重組技術(shù)將保證種系間基因治療的安全性?！?BR> 
“2030年，基于個(gè)體基因圖譜的個(gè)性化醫(yī)藥將得到廣泛應(yīng)用；醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)將被計(jì)算機(jī)模型所取代。人類平均壽命將到90歲；美國(guó)和世界其他地方將出現(xiàn)反技術(shù)運(yùn)動(dòng)。關(guān)于人類掌握自身進(jìn)化的議題，將繼續(xù)爭(zhēng)論?！?BR> 
從柯林斯的預(yù)言中，我們不難發(fā)現(xiàn)，“個(gè)人基因組圖譜”、“基因藥物”以及“個(gè)性化治療”這些與人類健康密切相關(guān)的研究，依舊是今后生命科學(xué)研究的熱點(diǎn)。如何解讀人類基因組圖譜，并促成這一科學(xué)成果走向臨床應(yīng)用，為提高人類健康水平、生活質(zhì)量服務(wù)，這是后基因組時(shí)代生命科學(xué)面臨的主要挑戰(zhàn)，也是未來(lái)數(shù)十年科學(xué)家為之奮斗的目標(biāo)。
 
從這個(gè)意義上，柯林斯將后基因組時(shí)代未來(lái)10年稱之為“個(gè)人基因組時(shí)代”，并引用《沙之箴言》的名句作為結(jié)語(yǔ)：
 
“對(duì)于未來(lái)，我們的任務(wù)不是預(yù)測(cè)，而是使之成為現(xiàn)實(shí)！”