加州大學(xué)的一個研究小組發(fā)現(xiàn)了造血干細(xì)胞容易發(fā)生可導(dǎo)致成人白血病的基因突變的關(guān)鍵原因。他們認(rèn)為這一發(fā)現(xiàn)解釋了一些年齡相關(guān)的血液性疾病的病因。該研究被報道在《Cell Stem Cell》雜志上，《Cell Stem Cell and Cell》對其進(jìn)行了綜述。

    科學(xué)家們認(rèn)為該研究打開了對成人白血病分子基礎(chǔ)理論的新前沿研究。它揭示了哪種成體干細(xì)胞更易于累積致死性突變。這一發(fā)現(xiàn)同時有可能為降低實體瘤化療導(dǎo)致患白血病的風(fēng)險提供一種治療策略。

    骨髓造血干細(xì)胞胞可生成人體所有類型血細(xì)胞，例如紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板。在胎兒發(fā)育過程中干細(xì)胞專門化或是分化成為各種細(xì)胞類型。在整個生命過程中，它們不斷地重復(fù)這一過程以代替衰老或衰竭的血細(xì)胞。這類細(xì)胞群亦可以持續(xù)的自我更新。同大多數(shù)成體血細(xì)胞一樣，造血干細(xì)胞在靜止期不發(fā)生分化或自我更新。這樣可以減小細(xì)胞呼吸所產(chǎn)生的壓力以及DNA復(fù)制的錯誤，但有可能導(dǎo)致DNA損害。

    研究人員對細(xì)胞培養(yǎng)物和小鼠進(jìn)行了試驗研究以確定是否靜止期的造血干細(xì)胞比增殖細(xì)胞更有可能在損傷DNA修復(fù)過程中發(fā)生基因突變。雖然研究證實DNA修復(fù)過程缺陷與癌癥發(fā)生密切相關(guān)，但對其機制尚知之甚少。

    研究組證實靜止期及增殖造血干細(xì)胞均存在一種保護(hù)機制確保暴露在電離照射下或是大陽、X射線等條件下的細(xì)胞能夠存活。然而，研究者發(fā)現(xiàn)存活的靜止期及增殖造血干細(xì)胞啟動了不同的DNA修復(fù)機制。增殖造血細(xì)胞通過同源重組進(jìn)行DNA修復(fù)，發(fā)生突變的風(fēng)險很小。相反，靜止期細(xì)胞是通過一種非同源末端連接（NHEJ）方式介導(dǎo)DNA修復(fù)，可導(dǎo)致雙鏈斷裂DNA的錯誤修復(fù)。這種易錯性修復(fù)可導(dǎo)致染色體缺失、插入或是異位導(dǎo)致基因組失穩(wěn)而造成血細(xì)胞生成異常。研究同樣證實靜止期細(xì)胞只能選擇易錯性NHEJ機制是因為細(xì)胞周期限制了參與DNA修復(fù)的分子。

    “我們的研究結(jié)果表明靜止期是一把雙刃劍，可保護(hù)造血干細(xì)胞免受細(xì)胞壓力但是卻使得它們更易于在DNA損傷后發(fā)生突變,”加州大學(xué) Eli and Edythe Broad Center再生醫(yī)學(xué)和干細(xì)胞研究的成員，（血液/腫瘤科）醫(yī)學(xué)副教授Emmanuelle Passegué博士說。，“一直以來，研究者認(rèn)為造血干細(xì)胞必須增殖才會發(fā)生突變導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，我們的研究證實這種認(rèn)識是錯誤的。”

    雖然靜止期細(xì)胞的修復(fù)機制是有缺陷的，但在進(jìn)化過程中對人類是無害的。Passegué說“在有性生殖時期，造血干細(xì)胞系統(tǒng)可以支撐生物體完成基因組的傳遞。靜止期造血干細(xì)胞能夠快速進(jìn)行DNA修復(fù)，并且獲得可引起基因組失穩(wěn)的突變幾率是非常微小的。”她認(rèn)為問題的發(fā)生與年齡有關(guān)，因為細(xì)胞終其一生都要應(yīng)對X射線、藥物及化療所引起的各種損傷和影響。

    此外她認(rèn)為她們的發(fā)現(xiàn)可能為降低實體瘤化療致患白血病的風(fēng)險提供一種新策略?！霸谑褂肈NA損傷試劑前使用例如G-CSF和前列腺素的藥物可誘導(dǎo)造血干細(xì)胞增殖，”她說：“這樣可以促進(jìn)DNA精確修復(fù)，減少發(fā)生白血病的危險?！彼谂c加州大學(xué)臨床研究者談?wù)撨@種可能性。

    “我們的發(fā)現(xiàn)也許能更好地推動人們?nèi)カI(xiàn)血，”雖然目前她的理論仍是一種推測性，她認(rèn)為放血是一種使造血干細(xì)胞群保持活性或增殖狀態(tài)的好方法。