由于酵母孢子的形成過程與哺乳動(dòng)物精子的形成過程非常相似，賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授，表觀遺傳學(xué)計(jì)劃的負(fù)責(zé)人Shelley Berger博士和Jérôme Govin博士以及法國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究所的Saadi Khochbin選擇酵母作為生物體模型進(jìn)行研究。他們對(duì)酵母進(jìn)行了篩選試圖找到不能生成孢子的突變體。他們的最終目的是揭示生殖細(xì)胞（配子）形成過程中表觀遺傳學(xué)對(duì)基因表達(dá)調(diào)控的機(jī)制。在研究中他們發(fā)現(xiàn)有幾個(gè)蛋白的位點(diǎn)在精子和卵子形成過程中起重要表觀調(diào)控作用。這幾個(gè)對(duì)配子形成起關(guān)鍵作用的蛋白可能成為人類男性不育癥的重要生物標(biāo)記。他們的研究成果發(fā)表在本月的《Genes and Development》雜志上。

    表觀遺傳是指并非通過DNA序列，而是通過一種比遺傳突變更精細(xì)的機(jī)制影響細(xì)胞表達(dá)蛋白的功能而影響生物體遺傳。表觀遺傳因子并不會(huì)改變密碼子的閱讀，而是用一種類似開關(guān)的機(jī)制對(duì)表達(dá)的高低進(jìn)行調(diào)控。

    精子和卵子形成受到嚴(yán)格的表觀遺傳調(diào)控。人類精子和卵子（配子）只包含23條染色體即親代體細(xì)胞一半的染色體，配子形成的過程是通過一種特殊的細(xì)胞分裂——減數(shù)分裂實(shí)現(xiàn)的，細(xì)胞減數(shù)分裂過程受到嚴(yán)格的分子調(diào)控。那么表觀遺傳因子是如何在這一過程中發(fā)揮作用的呢？

    在研究初期，Berger, Govin和他們的同事們發(fā)現(xiàn)在孢子形成缺陷的酵母中存在著組蛋白H3和組蛋白H4的突變。

    細(xì)胞中的DNA并不是自由漂浮的相互纏繞的線團(tuán)，它緊密地纏繞著蛋白聚合體。這些蛋白聚合體是由組蛋白構(gòu)成的，當(dāng)DNA與這些蛋白聚合體的纏繞發(fā)生松緊變化時(shí)就會(huì)影響基因表達(dá)。Berger和他的研究小組對(duì)酵母突變體進(jìn)行了超過一百次的測(cè)試從而確定了組蛋白修飾是配子形成的關(guān)鍵因素。

    Berger和Govin分析證實(shí)組蛋白H3和H4位點(diǎn)變化是非常重要的影響因素。研究小組發(fā)現(xiàn)組蛋白3的第11個(gè)蘇氨酸位點(diǎn)是一個(gè)關(guān)鍵的修飾位點(diǎn)，該位點(diǎn)磷酸化是完整的減數(shù)分裂所必需的。研究者還發(fā)現(xiàn)組蛋白H4的三個(gè)賴氨酸的乙?；沟萌旧wDNA有效壓縮進(jìn)成熟的孢子。研究小組證實(shí)在老鼠配子形成過程同樣發(fā)生了這些修飾，并鑒定了可“讀寫”這些修飾一些候選蛋白。

    Berger認(rèn)為他們的研究有著非常重要的意義。第一，他們建立了一種篩選方法鑒定精子或卵子形成過程中的表觀遺傳學(xué)改變。Govin正應(yīng)用這種模式對(duì)其他組蛋白進(jìn)行研究。第二，它證實(shí)了酵母孢子的形成與哺乳動(dòng)物配子形成的機(jī)制非常相似，突破了對(duì)小鼠進(jìn)行遺傳篩選的固有的技術(shù)障礙。最后，假定這些表觀遺傳學(xué)標(biāo)記物同樣在人類存在，并與人類標(biāo)記物功能相似。這個(gè)研究確定了人類男性不育癥的可能的生物標(biāo)記。
“幾乎可以肯定某些不育癥與表觀遺傳學(xué)相關(guān)?！盙ovin說

    Berger認(rèn)為如果在進(jìn)化過程配子形成是保守的，那么在研究中發(fā)現(xiàn)組蛋白的修飾有可能只是冰山一角?！拔覀儗?huì)找到新的染色質(zhì)調(diào)控機(jī)制，并且證實(shí)這些機(jī)制在酵母及小鼠中都是保守的?！盉erger預(yù)測(cè)說。