廈大生物醫(yī)學(xué)研究院張曉坤教授課題組日前宣稱，他們發(fā)現(xiàn)了一種名為“K-80003”新型的抗癌藥物分子，實驗表明，當(dāng)這個分子作用于癌細(xì)胞中特有的靶分子“tRXRα”蛋白時，不但能夠抑制癌細(xì)胞生長，而且還能激活體內(nèi)其他細(xì)胞因子殺滅癌細(xì)胞。

 

近日出版的腫瘤學(xué)國際頂級學(xué)術(shù)期刊《癌細(xì)胞》雜志以特載文章的形式，發(fā)表并著重推薦了這一重大研究成果。

 

當(dāng)今，尋找癌細(xì)胞中的特異靶點已成為抗癌藥物研究領(lǐng)域的熱點和關(guān)鍵，這些靶點就像控制癌細(xì)胞生死的“開關(guān)”，對于預(yù)防、診斷和治療癌癥有著至關(guān)重要的意義和作用。在長達(dá)十幾年的研究中，張曉坤教授課題組發(fā)現(xiàn)了癌細(xì)胞的特異靶點“tRXRα”蛋白及其作用機(jī)理，即它能夠在細(xì)胞質(zhì)中激活癌細(xì)胞生長信號，誘導(dǎo)癌細(xì)胞的生成和生長。

 

張曉坤說，tRXRα蛋白是細(xì)胞在癌變過程中所產(chǎn)生的。因此，一方面，tRXRα蛋白很有希望成為個體診斷的標(biāo)記分子，在預(yù)防和診斷癌癥中發(fā)揮作用；另一方面，由于tRXRα在癌細(xì)胞中的特有性，tRXRα蛋白具備了作為癌癥治療靶點的完美條件。

 

針對這一靶點，張曉坤課題組進(jìn)行了廣泛篩選，發(fā)現(xiàn)目前臨床上廣泛應(yīng)用的一種消炎止痛藥——硫化舒林酸能夠結(jié)合tRXRα腫瘤蛋白，并抑制其促進(jìn)腫瘤生長的活性。這樣的發(fā)現(xiàn)讓研究人員很是興奮，但是問題接踵而至：硫化舒林酸在抑制腫瘤細(xì)胞活性的同時也會抑制維持正常細(xì)胞功能所需的蛋白COX的活性，對人體的消化道和心血管造成嚴(yán)重的毒副作用。

 

如何規(guī)避這樣一個“矛盾”便成為擺在研究人員面前的一道難題。張曉坤便與美國Sanford-Burnham研究所的蘇迎博士，及廈大化學(xué)化工學(xué)院的黃培強(qiáng)教授展開合作，對舒林酸進(jìn)行改造優(yōu)化。通過計算機(jī)模擬等方法設(shè)計、化學(xué)合成舒林酸的衍生物，并經(jīng)過一系列分子、細(xì)胞和動物水平的實驗，他們最終成功獲得了全新的抗癌藥物分子“K-80003”。研究人員發(fā)現(xiàn)，與舒林酸不同，一方面K-80003不再抑制COX的活性，毒副作用大大降低；另一方面，它能夠更好地結(jié)合tRXRα腫瘤蛋白，抑制腫瘤生長的作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于舒林酸。

 

經(jīng)過細(xì)胞和動物實驗，課題組驚喜地發(fā)現(xiàn)，K-80003的抗癌效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于期待值。論文第一作者、廈門大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院教授周虎解釋說，這可能是由于K-80003和tRXRα能夠調(diào)控體內(nèi)的一種重要蛋白TNFα。TNFα具有判決細(xì)胞生死的雙面性，并且在腫瘤組織中大量存在。原本癌細(xì)胞利用tRXRα使TNFα產(chǎn)生促進(jìn)癌細(xì)胞生長的作用；然而K-80003結(jié)合tRXRα，使TNFα“化敵為友”，轉(zhuǎn)而發(fā)揮對癌細(xì)胞的殺傷作用。