據(jù)Science  Daily報道，哈佛的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一個小分子，可幫助清除阿爾茨海默病及其他神經(jīng)退行性疾病相關(guān)細(xì)胞內(nèi)折疊錯誤和外形奇怪的蛋白質(zhì)。這種潛在的藥物也可以用于治療其他疾病。

    細(xì)胞在不停的生成和破壞蛋白質(zhì)，這一過程依賴于蛋白質(zhì)生成的速度和破壞的速度保持平衡。蛋白質(zhì)破壞是一個復(fù)雜的過程，需要一個稱為泛素的小分子對要破壞的蛋白進(jìn)行標(biāo)記。泛素經(jīng)常把這些蛋白質(zhì)鏈接起來形成長鏈。細(xì)胞的蛋白質(zhì)分解系統(tǒng)蛋白酶體識別并分解這些泛素化的蛋白質(zhì)。

    如果系統(tǒng)出現(xiàn)故障，損害的或者錯誤折疊蛋白質(zhì)開始在細(xì)胞內(nèi)堆積成為毒素。大量的疾病，包括帕金森、克雅氏病和阿爾茨海默氏癥都與錯誤折疊的蛋白質(zhì)堆積有關(guān)。

    為了更好的理解是什么導(dǎo)致了該功能失調(diào)，哈佛醫(yī)學(xué)院研究員、細(xì)胞生物學(xué)教授Daniel  Finley和細(xì)胞生物學(xué)教授Randall  King把注意力集中在了一種叫Usp14的酶，它可以分解泛素鏈，減緩蛋白酶體清除不良的蛋白質(zhì)的能力。結(jié)果導(dǎo)致細(xì)胞新生成的蛋白質(zhì)多于被清除的蛋白質(zhì)，錯誤折疊的蛋白質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)堆積。

    研究者們想知道是否他們能找到一個分子來抑制Usp14  ，使蛋白酶體有效的工作。為了識別這樣一個選擇性的抑制劑，博士后研究生Byung-Hoon  Lee在HMS化學(xué)和細(xì)胞朗伍德生物篩查設(shè)備研究所的幫助下進(jìn)行了一種特殊的篩選試驗(yàn)。Lee篩選了63,000種化合物，尋找可以很容易進(jìn)入細(xì)胞并抑制Usp14的分子。其中最有希望的候選分子他們命名為IU1。

   
    在人類與老鼠身上進(jìn)行了試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IU1可抑制Usp14，并讓蛋白酶體更快的清除壞的蛋白質(zhì)。換句話說，添加IU1到細(xì)胞里會增加蛋白酶體的活性。

    盡管科學(xué)家們?nèi)栽谘芯縄U1的作用機(jī)制，現(xiàn)在看起來好像是抑制了Usp14修飾非泛素化蛋白的作用。

    該研究將對開發(fā)治療神經(jīng)退行性疾病及其相關(guān)的疾病的治療藥物產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。

    例如，中風(fēng)或心臟病發(fā)作可導(dǎo)致細(xì)胞遭受氧化損傷，蛋白質(zhì)可錯誤折疊并被標(biāo)記為降解。如果蛋白酶體活力不足，錯誤折疊的蛋白質(zhì)可在細(xì)胞內(nèi)內(nèi)堆積，引發(fā)了一系列問題。在這項(xiàng)最新的研究中，研究者誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)氧化，然后用IU1治療，導(dǎo)致氧化蛋白質(zhì)的快速消除。同時，增強(qiáng)了細(xì)胞的抗氧化生存能力。

    正在為IU1和識別該分子的試驗(yàn)申請專利。

    本研究由國立衛(wèi)生研究所、哈佛大學(xué)科技發(fā)展加速基金、,默克、強(qiáng)生和約翰遜資助。