阿爾茨海默癥（AD）是一種極其復(fù)雜的疾病，該疾病的發(fā)病與進(jìn)展與多個(gè)蛋白有關(guān)。載脂蛋白E4(apoE4)是阿爾茨海默癥的主要遺傳風(fēng)險(xiǎn)因子，研究證實(shí)65%的阿爾茨海默癥患者均攜帶apoE4的等位基因，但是科學(xué)家們對(duì)于apoE4導(dǎo)致阿爾茨海默癥發(fā)病的機(jī)制卻并不清楚。

    近日由格萊斯通研究院神經(jīng)疾病研究所（GIND）黃亞東（音譯：Yadong Huang）博士領(lǐng)導(dǎo)的科研小組揭示了apoE4的作用機(jī)制。研究人員證實(shí)apoE4依賴的學(xué)習(xí)及記憶障礙是由于大腦學(xué)習(xí)和記憶中心一種特異的神經(jīng)元喪失所引起。研究論文在線發(fā)表在《神經(jīng)科學(xué)》（Journal of Neuroscience）雜志上。

    “利用遺傳工程小鼠模型，我們證實(shí)apoE4表達(dá)可導(dǎo)致某種特異的細(xì)胞喪失，這種特異的細(xì)胞與學(xué)習(xí)和記憶障礙有關(guān)，”論文的首作者、博士后工作人員Yaisa Andrews-Zwilling說道。

    “這種關(guān)鍵的細(xì)胞就是位于大腦海馬區(qū)的GABAergic神經(jīng)元。GABA是由GABAergic神經(jīng)元釋放的一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，對(duì)大腦活動(dòng)起抑制作用。研究發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默癥患者的大腦中GABA的水平較低。

    “我們發(fā)現(xiàn)即使在β淀粉狀蛋白（Ab）肽不發(fā)生積聚時(shí)，apoE4亦可引起GABAergic神經(jīng)元喪失，從而導(dǎo)致學(xué)習(xí)和記憶障礙。這表明apoE4在阿爾茨海默癥中是以Ab非依賴性方式發(fā)揮作用?！秉S亞東博士說。

    為了控制GABAergic神經(jīng)元功能喪失，研究小組每日為apoE4小鼠注射戊巴比妥，以增強(qiáng)GABA活性。研究人員發(fā)現(xiàn)給予戊巴比妥的小鼠恢復(fù)了學(xué)習(xí)和記憶能力。此外，研究人員還檢測(cè)了apoE4對(duì)于tau蛋白的作用。當(dāng)用遺傳手段完全除去小鼠自身的tau蛋白時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)GABAergic神經(jīng)元功能喪失以及學(xué)習(xí)和記憶障礙被終止。

    格萊斯通研究院神經(jīng)疾病研究所的Lennart Mucke 博士說：“我們?cè)诎柎暮ＤY小鼠模型中證實(shí)抑制tau蛋白可阻止β淀粉狀蛋白引起的記憶障礙及其他的異常。新研究表明
 
    研究人員發(fā)現(xiàn)ApoE4似乎可提高磷酸化tau的濃度，而磷酸化tau水平增高將最終殺死GABAergic神經(jīng)元，導(dǎo)致學(xué)習(xí)和記憶障礙。研究人員通過給予小鼠戊巴比妥增強(qiáng)GABA活性終止了ApoE4導(dǎo)致的一連串事件。

    黃亞東博士說：“我們的研究表明apoE4是通過損害GABAergic的神經(jīng)抑制功能，影響大腦的學(xué)習(xí)及記憶。這意味著促進(jìn)GABA信號(hào)，抑制tau可成為治療apoE4相關(guān)的阿爾茨海默癥的一個(gè)有潛力的策略?！?/P>