來自上海生科院生化與細(xì)胞所的研究人員發(fā)現(xiàn)了視黃酸調(diào)控BMP信號通路的分子機(jī)制和生物學(xué)功能，從而揭示了視黃酸（RA）調(diào)控BMP信號通路活性的分子機(jī)制，及其在神經(jīng)管發(fā)育過程中的調(diào)節(jié)作用。這一研究成果公布在國際重要學(xué)術(shù)期刊《美國科學(xué)院院刊》（PNAS）上。

領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是生化與細(xì)胞所景乃禾研究員，其早年畢業(yè)于南京大學(xué)，曾以訪問學(xué)者身份赴日本理化學(xué)研究所進(jìn)行合作研究?，F(xiàn)任中國生物化學(xué)與分子生物學(xué)學(xué)會副理事長兼秘書長，《生理學(xué)報(bào)》、《J. Mol. Cell Biol.》編委等職務(wù)。主要研究方向是干細(xì)胞與神經(jīng)發(fā)育。

BMP信號是調(diào)控胚胎發(fā)育的重要信號通路之一，該信號途徑的異常會導(dǎo)致胚胎發(fā)育的紊亂或癌癥的發(fā)生，因此對BMP信號的調(diào)節(jié)具有重要的生物學(xué)意義。已有的研究表明，形態(tài)生成素FGF和Wnt都可以調(diào)節(jié)BMP信號活性，并且這種不同信號通路間的整合對早期胚胎的體軸形成非常重要。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過程中，BMP信號也發(fā)揮重要作用，但在此過程中BMP通路是否也與其他信號途徑發(fā)生整合并不清楚。

在這篇文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)RA通過其核內(nèi)受體RAR上調(diào)Gadd45家族成員的表達(dá)，而Gadd45隨后活化MAPK通路，進(jìn)而促進(jìn)磷酸化Smad1與其E3泛素化連接酶的結(jié)合，導(dǎo)致磷酸化的Smad1蛋白降解，抑制BMP信號通路的活性。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，RA通過相似的分子機(jī)制在雞胚神經(jīng)管內(nèi)調(diào)控BMP信號途徑的活性，以此調(diào)節(jié)雞胚神經(jīng)管背腹軸的模式形成。

該研究首次發(fā)現(xiàn)了RA與BMP信號通路之間的調(diào)控機(jī)制，并揭示了這兩條重要信號途徑間整合的生物學(xué)意義，增強(qiáng)了人們對胚胎發(fā)育過程中，各種形態(tài)生成素之間相互整合以調(diào)節(jié)胚胎模式化進(jìn)程的理解。

小鼠胚胎干細(xì)胞（Embryonic Stem Cells，ESCs）是用于研究哺乳動物早期胚胎發(fā)育很好的體外模型。胚胎干細(xì)胞的分化調(diào)控機(jī)制研究是當(dāng)前干細(xì)胞研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域之一。但小鼠胚胎干細(xì)胞的體外神經(jīng)誘導(dǎo)是否可以很好模擬體內(nèi)胚胎發(fā)育過程并不清楚。BMP信號通路在小鼠胚胎早期神經(jīng)誘導(dǎo)過程以及小鼠胚胎干細(xì)胞的神經(jīng)分化中都發(fā)揮了重要的功能。

景乃禾研究組在BMP信號通路研究方面獲得了許多重要成果，今年5月在《Development》上發(fā)文，發(fā)現(xiàn)在小鼠胚胎干細(xì)胞神經(jīng)誘導(dǎo)的過程中有一個(gè)對BMP抑制敏感的時(shí)間段，從而揭示了BMP信號通路在小鼠胚胎干細(xì)胞神經(jīng)分化不同階段的功能。

研究人員發(fā)現(xiàn)在小鼠胚胎干細(xì)胞神經(jīng)誘導(dǎo)的過程中有一個(gè)對BMP抑制敏感的時(shí)間段。該時(shí)期的細(xì)胞對應(yīng)于小鼠早期胚胎的上胚層細(xì)胞，并可通過體外培養(yǎng)得到上胚層干細(xì)胞。這些來源于體外培養(yǎng)的上胚層干細(xì)胞（ESC derived EpiSCs, ESD-EpiSCs）與來源于體內(nèi)的上胚層干細(xì)胞，在基因表達(dá)、分化潛能等各方面都很相似?；谶@種ESD-EpiSCs，可以將小鼠胚胎干細(xì)胞神經(jīng)誘導(dǎo)過程分為兩個(gè)階段：從ESCs到ESD-EpiSCs階段，以及從ESD-EpiSCs到神經(jīng)干細(xì)胞階段。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，BMP信號在小鼠胚胎干細(xì)胞神經(jīng)誘導(dǎo)的兩個(gè)階段有不同的功能：它在前一個(gè)階段通過抑制FGF/ERK信號通路以及上調(diào)Id基因抑制了ESCs分化為EpiSCs，而在后一個(gè)階段則通過Id等基因促進(jìn)ESD-EpiSCs向非神經(jīng)組織分化。