來自中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所的研究人員闡明了LKB1抑制肺癌轉(zhuǎn)移的新機(jī)制，發(fā)現(xiàn)賴氨酰氧化酶不但是肺癌預(yù)后相關(guān)的分子標(biāo)記物，而且是肺癌轉(zhuǎn)移治療中潛在的分子靶點(diǎn)，這將為肺癌的臨床治療提供理論基礎(chǔ)和新的策略。這一研究成果公布在美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊PNAS上。

這項(xiàng)研究由季紅斌課題組和葛高翔課題組合作完成，前者早年畢業(yè)于吉林大學(xué)，主要研究方向是肺癌發(fā)病的分子機(jī)理，希望能通過尋找與肺癌發(fā)生、發(fā)展以及轉(zhuǎn)移相關(guān)的基因，并在體外肺癌細(xì)胞株模型和體內(nèi)小鼠模型中驗(yàn)證這些基因的功能，闡明其作用機(jī)理。后者早年畢業(yè)于南京大學(xué)，研究方向是細(xì)胞微環(huán)境對(duì)腫瘤發(fā)生及轉(zhuǎn)移的調(diào)控

肺癌是當(dāng)今全球范圍內(nèi)危害性最大的疾病之一，具有高發(fā)病率和高致死率。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，肺癌的五年存活率僅為15%。隨著吸煙人數(shù)的不斷上升和環(huán)境的持續(xù)惡化，肺癌發(fā)病率呈現(xiàn)出逐漸增高的趨勢(shì)。研究表明，超過90%的癌癥患者死于腫瘤的轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散。肺癌轉(zhuǎn)移是一個(gè)多基因參與、多步驟的復(fù)雜過程，其中癌細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)的“親密互動(dòng)”是腫瘤轉(zhuǎn)移過程中的一個(gè)很重要的事件。前期的研究在肺癌中發(fā)現(xiàn)一個(gè)新的抑癌基因LKB1，其功能性缺失突變?cè)谌祟惙切〖?xì)胞肺癌中普遍高發(fā)，而且LKB1的功能喪失可以顯著地促進(jìn)肺癌的轉(zhuǎn)移，但其具體作用機(jī)理一直不清楚。

季紅斌課題組長(zhǎng)期致力于肺癌發(fā)生、發(fā)展以及轉(zhuǎn)移過程中的分子機(jī)理研究；葛高翔課題組則著眼于細(xì)胞微環(huán)境對(duì)腫瘤發(fā)生及轉(zhuǎn)移的調(diào)控。兩個(gè)課題組通過長(zhǎng)期合作，從肺癌動(dòng)物模型以及人肺癌細(xì)胞株的基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)的整合性分析入手，并結(jié)合一系列的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物模型和臨床樣本的分析對(duì)LKB1抑制肺癌轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制進(jìn)行了深入、細(xì)致的探討。研究結(jié)果表明，腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)基因賴氨酰氧化酶LOX受LKB1下游mTOR-HIF-1a信號(hào)通路負(fù)調(diào)控，在LKB1缺失的情況下介導(dǎo)了肺癌的轉(zhuǎn)移。研究還發(fā)現(xiàn)，LKB1基因功能性缺失的肺腫瘤中LOX的表達(dá)會(huì)上調(diào)，引起腫瘤胞外基質(zhì)中膠原的過量沉積，進(jìn)而通過激活b1-integrin信號(hào)通路增強(qiáng)細(xì)胞的侵襲能力來促進(jìn)轉(zhuǎn)移。在肺癌小鼠模型中給予LOX的抑制劑b-氨基丙腈或抑制LOX的表達(dá)可顯著減輕肺癌的發(fā)生和惡性轉(zhuǎn)移。進(jìn)一步利用臨床樣本的研究還發(fā)現(xiàn)LOX的血清活性與肺癌轉(zhuǎn)移及患者的臨床預(yù)后顯著相關(guān)。

這項(xiàng)研究博士生高益軍、肖倩和馬慧敏在季紅斌研究員與葛高翔研究員的共同指導(dǎo)下完成的。該研究不但闡明了抑癌基因LKB1抑制肺癌轉(zhuǎn)移的新機(jī)制，首次揭示了LKB1基因的功能性缺失通過影響腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)的重構(gòu)來促進(jìn)肺癌轉(zhuǎn)移，同時(shí)還鑒定了LOX能夠作為肺癌患者預(yù)后診斷的生物學(xué)標(biāo)記物以及肺癌治療中重要的分子靶點(diǎn)，為肺癌的臨床診治提供理論基礎(chǔ)和新的策略。