鈣是維持機(jī)體細(xì)胞正常功能非常重要的離子，在例如肌肉收縮、心臟搏動(dòng)及激素釋放等許多生理活動(dòng)中發(fā)揮著關(guān)鍵的調(diào)控作用。但是鈣量過(guò)多也可能會(huì)變成一件壞事。當(dāng)鈣過(guò)量時(shí)會(huì)引起各種疾病例如嚴(yán)重的肌無(wú)力、對(duì)麻醉產(chǎn)生致命反應(yīng)或心臟猝死等。

    近日能源部SLAC國(guó)家加速器實(shí)驗(yàn)室的研究人員利用斯坦福同步輻射光源（SSRL）的X-射線確定了蘭尼堿受體（ryanodine receptor,與鈣有關(guān)的疾病相關(guān)的一種蛋白質(zhì)）的一個(gè)關(guān)鍵熱區(qū)的詳細(xì)結(jié)構(gòu)。研究人員將從斯坦福同步輻射實(shí)驗(yàn)室和加拿大光源研究基地（Canadian Light Source）獲得的數(shù)據(jù)綜合到一起，證實(shí)了有超過(guò)50個(gè)突變集中分布在沿著受體的疾病“熱區(qū)”里。

    “直到現(xiàn)在都沒(méi)有人能完全搞清楚這些疾病突變的定位以及功能，”溫哥華英屬哥倫比亞大學(xué)的首席研究員Filip Van Petegem說(shuō)。

    蘭尼堿受體調(diào)控著骨骼肌和心肌細(xì)胞中的鈣離子釋放，在機(jī)體中發(fā)揮關(guān)鍵性的功能。從前的研究中低分辨的圖像表明突變集中在沿著受體的三個(gè)區(qū)域，由于缺乏更詳細(xì)的信息，科學(xué)家們一直不清楚它們是如何引起疾病的。

    論文發(fā)表在本周《自然》（Nature）雜志上。Van Petegem和他的研究小組在論文中詳細(xì)描述了其中的一個(gè)熱區(qū)的結(jié)構(gòu)，并對(duì)突變引起受體失常，快速釋放鈣離子的機(jī)制進(jìn)行了推測(cè)。

    蘭尼堿受體是由20000個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)。Van Petegem研究小組對(duì)蛋白質(zhì)上的約560個(gè)氨基酸序列進(jìn)行了檢測(cè)，找到了57個(gè)突變。其中的56個(gè)突變是單個(gè)氨基酸的改變，另外一個(gè)則發(fā)生了35個(gè)氨基酸的缺失。

    “這些突變很有可能引起了同樣的疾病效應(yīng)，然而其中有一個(gè)嚴(yán)重的突變似乎是在不需要刺激誘發(fā)的情況下就可以引起嚴(yán)重的癥狀，”Van Petegem說(shuō)。
 
    在人體處于靜止?fàn)顟B(tài)時(shí)，心臟中的受體受到刺激每一秒鐘開放一次，傳送規(guī)則的鈣脈沖到其它的細(xì)胞。在骨骼肌中，脈沖的時(shí)間通常取決于肌肉收縮的頻率。受體每開放一次，某些氨基酸就會(huì)進(jìn)行一次重排以促進(jìn)鈣釋放。突變可引起受體過(guò)早或使其更易于開放從而擾亂了整個(gè)過(guò)程。

    鈣過(guò)早釋放會(huì)引起細(xì)胞產(chǎn)生額外的電信號(hào)。在骨骼肌，在某些麻醉劑的作用下可引起體溫致命性升高，或引起肌肉衰竭。在心肌中它可以觸發(fā)心律失常，導(dǎo)致心源性猝死。目前很難確定有這些突變的確切人數(shù)，科學(xué)家們估計(jì)每10000個(gè)人中或許就有一個(gè)人有患此病的風(fēng)險(xiǎn)。

    “利用斯坦福同步輻射光源技術(shù)，我們能夠快速對(duì)成百個(gè)蘭尼堿受體結(jié)晶樣品進(jìn)行篩選通過(guò)高質(zhì)量的樣品我們獲得最好的結(jié)構(gòu)?！斑@個(gè)研究是我們向藥物設(shè)計(jì)邁出的第一步，”Van Petegem說(shuō)：“這些突變有可能為治療心臟病提供有潛力的治療靶點(diǎn)?！?/P>

    在未來(lái)的工作中，斯坦福同步輻射光源實(shí)驗(yàn)室和其他的同步加速器機(jī)構(gòu)打算對(duì)疾病突變聚集的其他受體熱區(qū)作圖，希望獲得更詳細(xì)的信息以了解這個(gè)蛋白的復(fù)雜功能。