近日來(lái)自三個(gè)研究課題組的科學(xué)家們組成的科研小組發(fā)現(xiàn)了一個(gè)與先天性心臟病相關(guān)的基因，新研究發(fā)現(xiàn)為治療那些由于出生缺陷而受累的患者提供了新的途徑。該研究論文發(fā)表在12月5日的Nature Genetics 雜志上。

普林斯頓大學(xué)的研究人員集中鑒定和研究了斑馬魚(yú)胚胎中的基因，進(jìn)而他們與其他的研究小組合作將研究范圍擴(kuò)展到小鼠和人類的遺傳學(xué)研究。

“這項(xiàng)研究工作是科技協(xié)作和多模型系統(tǒng)真正的結(jié)合，推動(dòng)了我們更好地了解人類疾病，”研究小組負(fù)責(zé)人、普林斯頓大學(xué)分子生物學(xué)助理教授Rebecca Burdine說(shuō)

新研究證實(shí)CCDC40基因調(diào)控著組織發(fā)育從右至左的形成模式，是器官的結(jié)構(gòu)和功能的關(guān)鍵調(diào)控因子?？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)在斑馬魚(yú)或小鼠中敲除這個(gè)基因可導(dǎo)致器官的位置或內(nèi)部結(jié)構(gòu)破壞或顛倒。然而這些所謂的“左右模式”缺陷并不常發(fā)生于斑馬魚(yú)和小鼠中，而是高頻率地發(fā)生在帶有突變CCDC40基因的動(dòng)物中。

“我們利用了各種不同的模式生物去了解新基因表達(dá)的蛋白質(zhì)發(fā)揮功能的機(jī)制，” 論文的第一作者、美國(guó)華盛頓國(guó)家兒童醫(yī)療中心（Childrens National Medical Center）小鼠遺傳學(xué)研究小組的負(fù)責(zé)人Irene Zohn說(shuō)。

該研究工作是由Zohn研究小組與Burdine小組，以及德國(guó)弗萊堡大學(xué)醫(yī)院Heymut Omran醫(yī)生領(lǐng)導(dǎo)的科研小組合作完成?！皼](méi)有三個(gè)科研小組的協(xié)作我們根本不可能獲得這些發(fā)現(xiàn)，”Zohn說(shuō)道。

早在幾年前Zohn與動(dòng)物左右模式研究的著名專家Burdine就已開(kāi)始展開(kāi)合作研究。長(zhǎng)期以來(lái)Burdine主要從事于對(duì)脊椎動(dòng)物對(duì)稱模式及機(jī)體內(nèi)器官空間構(gòu)型影響因子的研究。在人類和許多動(dòng)物，心臟通常位于肝臟的左上方。當(dāng)左右模式發(fā)生缺陷時(shí)可導(dǎo)致人類先天性心臟缺陷。

當(dāng)機(jī)體的左右模式發(fā)生轉(zhuǎn)變時(shí)，每1萬(wàn)人中就會(huì)有一個(gè)人出現(xiàn)所謂身體部位逆轉(zhuǎn)的情況。在大多數(shù)情況下，并不會(huì)產(chǎn)生什么不良的后果，然而當(dāng)模式信號(hào)混亂使器官例如心臟中的主動(dòng)脈和肺動(dòng)脈發(fā)生逆轉(zhuǎn)時(shí)，問(wèn)題就出現(xiàn)了。在極少數(shù)情況下，心臟會(huì)定位到缺乏支持結(jié)構(gòu)例如動(dòng)脈和靜脈的一側(cè)。這種情況通常是致命的。

Zohn和她的同事們?cè)谛∈笾邪l(fā)現(xiàn)了一個(gè)基因，當(dāng)其發(fā)生突變時(shí)會(huì)破壞左右模式從而導(dǎo)致心臟缺陷。Zohn希望Burdine幫助在斑馬魚(yú)中找出相似的基因。Burdine進(jìn)一步研究了Zohn發(fā)現(xiàn)的小鼠基因以及其在基因組中的定位后，很快在斑馬魚(yú)基因組的相同區(qū)域找到了一個(gè)基因突變。通過(guò)深入的研究Burdine證實(shí)在小鼠和斑馬魚(yú)基因組相同區(qū)域發(fā)現(xiàn)的基因確實(shí)是同一個(gè)基因。然后研究小組進(jìn)一步追蹤了小鼠和斑馬魚(yú)中基因表達(dá)的位點(diǎn)以期更深入地了解基因的功能。研究人員發(fā)現(xiàn)這些基因在生成可動(dòng)纖毛的細(xì)胞中特異地激活。

Burdine相信帶有突變基因的斑馬魚(yú)胚胎應(yīng)該存在某種纖毛缺陷。然而當(dāng)研究人員利用常規(guī)顯微鏡對(duì)斑馬魚(yú)胚胎中的纖毛進(jìn)行觀察時(shí)并未發(fā)現(xiàn)什么異常。為了更深入了解詳情，Burdine找到了一種專門透射電子顯微鏡，并利用它檢測(cè)了CCDC40突變斑馬魚(yú)的纖毛，將其與帶有正?；虻陌唏R魚(yú)圖像進(jìn)行了對(duì)比。這次Burdine發(fā)現(xiàn)突變斑馬魚(yú)中的纖毛結(jié)構(gòu)以一種前所未見(jiàn)的方式被破壞。

然后Burdine將圖像轉(zhuǎn)發(fā)給了Omran。Omran長(zhǎng)期從事一種稱為原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙（PCD）疾病患者的治療工作。PCD患者存在呼吸道內(nèi)壁纖毛活動(dòng)缺陷。正常情況下，纖毛節(jié)律性地?cái)[動(dòng)，使得粘液向喉嚨移動(dòng)。當(dāng)纖毛受損時(shí)，它們無(wú)法減少或去除來(lái)自肺部的粘液，從而導(dǎo)致患者罹患對(duì)慢性反復(fù)呼吸道感染敏感的疾病，包括支氣管炎和肺炎。由于運(yùn)動(dòng)纖毛也是正確左右模式所必需的，這些患者通常也伴有器官定位缺陷。

Omran對(duì)26位有相似纖毛缺陷的患者進(jìn)行了檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)其中有17人存在CCDC40基因突變。除了呼吸道纖毛疾病，患者還同時(shí)伴有先天性心臟缺陷。這一發(fā)現(xiàn)證實(shí)了纖毛誘導(dǎo)的呼吸系統(tǒng)疾病與心臟病之間存在的聯(lián)系。

“通過(guò)了解基因以及突變的特性，科學(xué)家們能夠更好地治療帶有突變基因并受累于呼吸系統(tǒng)疾病的患者，并最終對(duì)損傷纖毛實(shí)現(xiàn)遺傳修復(fù)，”Burdine說(shuō)：“某些先天性心臟病可通過(guò)手術(shù)修復(fù)，但對(duì)于那些患者了解其將缺陷傳遞至下一代的風(fēng)險(xiǎn)是非常必要的。在未來(lái)有可能通過(guò)篩查CCDC40的突變幫助確定先天性心臟病的患病風(fēng)險(xiǎn)?！?/P>