前些天的《新聞聯(lián)播》報(bào)道了這樣一則消息：“英國(guó)牛津大學(xué)科學(xué)家近日宣布，成功研發(fā)出一種‘萬(wàn)能’流感疫苗，適用于預(yù)防所有已知流感病毒感染?！边@種疫苗真的“萬(wàn)能”嗎？這是否意味著，人類(lèi)對(duì)流感這個(gè)纏斗了百年的敵人已經(jīng)取得決定性勝利了？
 
現(xiàn)在說(shuō)成功為時(shí)尚早
 
這條新聞源于今年發(fā)表在《臨床傳染病》（Clinical Infectious Disease）雜志上的一篇文章。此文中的科學(xué)家以修飾過(guò)的安卡拉痘苗病毒（MVA）為載體，將一株H3N2甲型流感病毒株的內(nèi)部蛋白——NP和M1的病毒基因克隆入MVA，刺激人體產(chǎn)生可識(shí)別這兩種蛋白的T細(xì)胞，殺死被流感病毒感染的細(xì)胞。相對(duì)于頻繁變異的表面蛋白，流感病毒的內(nèi)部蛋白比較“老實(shí)”，變化較少，因此研究人員預(yù)測(cè)該疫苗可能會(huì)對(duì)其他亞型流感病毒也有效。
 
然而，在針對(duì)流感病毒的有效免疫反應(yīng)中，除了T細(xì)胞免疫，中和性抗體對(duì)阻止病毒感染更加重要，它可以中和病毒，阻止病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞。這種只針對(duì)內(nèi)部蛋白的疫苗，不能誘導(dǎo)中和性抗體產(chǎn)生。因此，此文作者也提出，新疫苗的效果仍然有待考證。
 
應(yīng)該說(shuō)，這項(xiàng)研究的確在通用流感疫苗領(lǐng)域做出了出色且重要的工作，但如果就此說(shuō)“萬(wàn)能”流感疫苗已經(jīng)研制成功，為時(shí)尚早。
 
變化多端的流感病毒
 
要了解通用流感疫苗，首先我們需要認(rèn)識(shí)流感病毒。
 
流感病毒已經(jīng)存在了上千年，至今仍然十分活躍，是一個(gè)在進(jìn)化上極其成功的病毒。雖然 “流感”二字司空見(jiàn)慣，聽(tīng)上去并不可怕，但卻是歷史上造成死亡人數(shù)最多的傳染病之一。1918年，西班牙流感曾造成全球約4000萬(wàn)人死亡。近年來(lái)，禽流感和豬源甲型流感的暴發(fā)更讓人們充分見(jiàn)識(shí)了其威力。
 
流感病毒分為甲、乙、丙型。其中甲型流感病變異最快、毒力最強(qiáng)，是抗流感病毒研究中的主要針對(duì)對(duì)象。乙型和丙型病毒則毒力較弱，危害較小。
 
甲型流感病毒目前發(fā)現(xiàn)共有16個(gè)血凝素（HA）亞型和9個(gè)神經(jīng)酰胺酶（NA）亞型，由此組合而產(chǎn)生不同的亞型病毒。其宿主范圍極其廣泛，以水鳥(niǎo)、禽類(lèi)為天然宿主，又借此傳播給哺乳類(lèi)，由呼吸道傳播。
 
目前我們對(duì)付流感病毒的常用疫苗，主要為滅活流感疫苗（美俄等國(guó)也使用減毒活疫苗），是當(dāng)季流行的甲型兩株病毒加乙型一株病毒滅活以后的混合物，可以在人體內(nèi)產(chǎn)生針對(duì)當(dāng)季流行的流感病毒的抗體。這種抗體主要針對(duì)流感病毒的表面蛋白HA。由于流感病毒不斷變異，而且其變異主要發(fā)生在表面蛋白HA和NA上，我們常用的針對(duì)表面蛋白的流感疫苗需要年年更新、年年接種。
 
國(guó)際衛(wèi)生組織（WHO）在全球設(shè)有多個(gè)參考實(shí)驗(yàn)室，負(fù)責(zé)收集整理當(dāng)年在南北半球流行的流感病毒的毒株數(shù)據(jù)。在每年流感季節(jié)到來(lái)之前，WHO會(huì)發(fā)布當(dāng)年流行的毒株信息。參考實(shí)驗(yàn)室可據(jù)此研制當(dāng)年的流感疫苗株，派發(fā)給疫苗生產(chǎn)商進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)。
 
不過(guò)計(jì)劃趕不上變化，一旦預(yù)測(cè)不全面，我們就會(huì)面臨沒(méi)有疫苗的危險(xiǎn)。
 
如何以不變應(yīng)萬(wàn)變
 
正是基于上述原因，尤其是近年來(lái)一些新暴發(fā)的流感病毒毒力增強(qiáng)，人們對(duì)健康的要求越來(lái)越高，科學(xué)家們致力于研發(fā)通用流感疫苗，期望能“以不變應(yīng)萬(wàn)變”。
 
通用流感疫苗就是針對(duì)流感病毒的保守序列進(jìn)行設(shè)計(jì)，以期達(dá)到通用的目的。甲型流感病毒的表面抗原HA和NA變異較快，其內(nèi)部抗原如NP、M等則相對(duì)穩(wěn)定，因此通用疫苗多針對(duì)流感病毒的內(nèi)部蛋白。
 
通用流感疫苗研發(fā)，是目前流感疫苗領(lǐng)域的熱點(diǎn)和主攻方向。
 
首先，科學(xué)家正在不斷尋找新的病毒保守區(qū)域。除NP和M外，科學(xué)家在HA上也找到了較為保守的區(qū)段，這一區(qū)段隱藏在HA刺突的頭部之下，稱(chēng)為莖桿結(jié)構(gòu)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，HA莖桿結(jié)構(gòu)可以誘導(dǎo)中和抗體反應(yīng)，有效保護(hù)動(dòng)物。
 
另外，科學(xué)家還在尋找新的疫苗類(lèi)型和免疫途徑，以增強(qiáng)免疫效果。傳統(tǒng)疫苗把病毒滅活之后肌肉接種，現(xiàn)在新的疫苗類(lèi)型包括DNA疫苗、病毒載體疫苗、病毒樣顆粒疫苗、重組沙門(mén)氏菌表位肽疫苗、蛋白亞單位疫苗等，可以使用新的黏膜免疫途徑，甚至結(jié)合納米技術(shù)以提高免疫效果。
 
研發(fā)人員也在尋求同時(shí)激活體液免疫和細(xì)胞免疫反應(yīng)。傳統(tǒng)疫苗主要誘導(dǎo)體液免疫反應(yīng)即抗體反應(yīng)，而細(xì)胞免疫反應(yīng)在清除流感病毒的過(guò)程中也扮演重要角色，主要包括CTL反應(yīng)（殺傷性淋巴細(xì)胞反應(yīng)）和ADCC反應(yīng)（抗體依賴(lài)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞殺傷反應(yīng)），這類(lèi)反應(yīng)與體液免疫反應(yīng)相比更加持久，更針對(duì)病毒保守區(qū)域，因此可以提供廣譜和長(zhǎng)久的保護(hù)。
 
另外，新型、無(wú)毒、有效的佐劑也是通用疫苗能夠大規(guī)模使用的保障。
 
我國(guó)在流感疫苗領(lǐng)域起步較晚，但近年來(lái)，國(guó)家加強(qiáng)重視、加大投入，已經(jīng)取得長(zhǎng)足進(jìn)步，逐漸邁入國(guó)際先進(jìn)行列。例如，我國(guó)重大傳染病專(zhuān)項(xiàng)工作團(tuán)隊(duì)在全世界首次完成了甲型流感病毒疫苗的臨床實(shí)驗(yàn)，并獲國(guó)家藥檢局批準(zhǔn)上市。該疫苗在易感和高危人群中的普及接種，對(duì)控制甲流在中國(guó)的大流行與傳播，發(fā)揮了極其重要的作用。
 
目前，由中科院上海巴斯德研究所和華蘭生物疫苗股份有限公司合作的通用流感疫苗項(xiàng)目已經(jīng)啟動(dòng)，我們已向世界熱點(diǎn)聚焦，爭(zhēng)取研發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的通用疫苗。
 
在此項(xiàng)目中，我們總結(jié)了前人的經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)，創(chuàng)新思維，從3個(gè)不同角度，采用3種不同策略，設(shè)計(jì)新型的通用流感疫苗，結(jié)合了大規(guī)模序列分析、抗原表位分析、抗原偶聯(lián)、反向遺傳學(xué)、新型載體等技術(shù)，期待得到效果顯著并具有應(yīng)用和生產(chǎn)前景的通用流感疫苗。
 
通用疫苗的未來(lái)展望
 
未來(lái)市場(chǎng)上較為有效的通用流感疫苗應(yīng)該不止一種，因?yàn)楝F(xiàn)在的疫苗載體種類(lèi)繁多，還需要大量的比較和臨床實(shí)驗(yàn)。
 
應(yīng)該說(shuō)目前通用疫苗的試用仍局限于小范圍人群，在一些已經(jīng)報(bào)道的臨床實(shí)驗(yàn)中是安全的，因?yàn)榭茖W(xué)家在設(shè)計(jì)之初就主要考慮了安全性問(wèn)題。但是，大多數(shù)優(yōu)秀的研究單位和大型制藥公司在通用流感疫苗的研究上仍處于研發(fā)階段。
 
通用流感疫苗研發(fā)確實(shí)存在諸多困難。
 
首先，流感病毒突變快，要找到保守并且有效的部位并不容易。
 
其次，這些比較隱蔽的保守部位的免疫原性通常比HA差得多，引起的免疫反應(yīng)較弱。在保護(hù)某一類(lèi)病毒（如2009年暴發(fā)的甲流病毒）方面，效果不如傳統(tǒng)疫苗。
 
另外，免疫途徑和佐劑尚有待深入研究。
 
成本問(wèn)題也是障礙。在現(xiàn)有的技術(shù)條件下，通用流感疫苗的單劑成本要比傳統(tǒng)流感疫苗高很多。目前全世界疫苗企業(yè)的生產(chǎn)線(xiàn)絕大多數(shù)為傳統(tǒng)疫苗而設(shè)，要更新也非一日之功。
 
我們估計(jì)，在科學(xué)進(jìn)步和科學(xué)家的努力之下，有效的通用流感疫苗有望在未來(lái)若干年內(nèi)有很大發(fā)展，并能及早出現(xiàn)在市場(chǎng)上。