RAS基因是第一個被鑒定的人類癌基因，其家族的三個密切相關(guān)成員NRAS、KRAS和HRAS在大量人類腫瘤細胞中被檢出表達失控。然而過去的研究表明RAS活性增高并不能確保誘導(dǎo)腫瘤生成，細胞?？赏ㄟ^死亡或衰老等信號途徑限制原癌基因RAS的致癌效應(yīng)。近期發(fā)表的三篇相關(guān)研究論文表明RAS致癌基因通過誘導(dǎo)自噬在腫瘤中發(fā)揮了限制和促進細胞生存的雙向作用。 

相關(guān)文章檢索：
Elgendy, M., Sheridan, C., Brumatti, G. and Martin, S. J. Oncogenic Rax-induced expression of Noxa and Beclin 1 promotes autophagic cell death and limits clonogenic survival. Mol. Cell 23 Feb 2011 (doi: 10.1016/j.molcel.2011.02.009)

Guo, J. Y. et al. Activated Ras requires autophagy to maintain oxidative metabolism and tumorigenesis. Genes Dev. 11 Feb 2011 (doi: 10.1101/gad.2016311)

Yang, S. et al. Pancreatic cancers require autophagy for tumour growth. Genes Dev. 15 Mar 2011 (doi: 10.1101/gad.2016111)

在第一篇文章中，Seamus Martin及同事在體外實驗中發(fā)現(xiàn)表達誘導(dǎo)HRASV12基因的卵巢表層上皮細胞(HOSEpiC)發(fā)生了細胞周期阻滯，克隆形成減少，于是他們針對這一現(xiàn)象展開了研究。研究人員發(fā)現(xiàn)大多數(shù)細胞在誘導(dǎo)表達HRASV12一周后發(fā)生了自噬性細胞死亡。進一步的研究表明RAS誘導(dǎo)的自噬與BH3-only 蛋白Noxa以及自噬調(diào)控因子Beclin-1表達上調(diào)相關(guān)。敲除Beclin-1及其他自噬相關(guān)基因即可抑制HRASV12誘導(dǎo)的細胞死亡。研究結(jié)果表明在缺乏其他突變的情況下，HRAS致癌性激活可誘導(dǎo)卵巢癌細胞發(fā)生自噬性死亡。

在第二篇文章中Eileen White與同事研究了自噬在表達HRASV12或KRAS V12的侵襲性腫瘤模型中的作用。他們發(fā)現(xiàn)在永生性新生小鼠腎(iBMK)細胞中表達HRASV12或KRAS V12致癌基因均可上調(diào)細胞自噬。在裸鼠中研究人員發(fā)現(xiàn)抑制自噬相關(guān)基因Atg5和 Atg7表達可顯著降低這些細胞的致瘤性。在接下來的試驗中，研究人員證實RAS家族成員突變的人類癌細胞系自噬水平明顯增高。當(dāng)研究人員利用RNA干擾抑制自噬時，發(fā)現(xiàn)某些細胞系發(fā)生了細胞死亡。進一步的研究表明在饑餓條件下或腫瘤生長過程中細胞自噬受到抑制可引起三羧酸循環(huán)代謝物及能量耗竭，線粒體呼吸作用受損、損傷線粒體積聚，從而最終導(dǎo)致細胞活力下降。這一研究結(jié)果表明自噬在維持腫瘤生長及能量消耗之間發(fā)揮了重要的平衡作用。

在第三篇文章中，Alec Kimmelman及同事研究了自噬在KRAS突變胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)中的作用。研究人員在證實所檢測的PDAC細胞系均存在高水平的自噬之后，進一步對25份胰腺上皮內(nèi)瘤(PanIN；癌前期病變)活檢樣品和80份胰腺導(dǎo)管腺癌活檢樣品進行了檢測。檢測結(jié)果表明與正常胰腺上皮組織和低分級PanIN1和 PanIN2相比較，PanIN3和PDAC樣品以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中的細胞自噬水平顯著增高。當(dāng)研究人員利用氯奎（一種抗瘧疾藥）或RNA干擾的方法抑制自噬時發(fā)現(xiàn)PDAC細胞系增殖顯著降低。在PDAC移植小鼠中，研究人員證實氯奎可顯著提高小鼠的生存率。進一步的研究表明自噬抑制可導(dǎo)致線粒體呼吸作用受損，這表明自噬是維持腫瘤ATP生成的必需條件。

上述三篇論文均證實了RAS致癌性激活可促進腫瘤發(fā)生自噬。在無其他致癌基因突變的條件下RAS激活誘導(dǎo)自噬有可能導(dǎo)致細胞死亡。然而在某些腫瘤細胞中，RAS驅(qū)動的自噬也是維持能量平衡所必需的，這一結(jié)果表明抑制腫瘤自噬可成為一個有潛力的治療靶標(biāo)。