近日來自南京大學(xué)、清華大學(xué)、日本理化所和美國杜克大學(xué)等多家機(jī)構(gòu)的研究人員在新研究中利用基因敲除小鼠探索了Fstl1在正常肺泡發(fā)育過程中的作用及相關(guān)分子機(jī)制。新研究發(fā)現(xiàn)為拓展肺發(fā)育信號傳導(dǎo)相關(guān)的研究領(lǐng)域，進(jìn)一步開展肺的干細(xì)胞治療研究奠定了必要的理論基礎(chǔ)。研究論文在線發(fā)布在國際著名期刊《美國科學(xué)院院刊》（PNAS）上。

 

南京大學(xué)的寧文教授、清華大學(xué)的陳曄光教授以及美國杜克大學(xué)的Dianhua Jiang教授為這一論文的共同通訊作者。寧文早年畢業(yè)于南京大學(xué)生物系，2006年入選教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才計劃，現(xiàn)受聘為南京大學(xué)模式動物研究所教授、南開大學(xué)生命科學(xué)院教授。近年來主要研究方向為利用Fstl1基因全身敲除小鼠模型和各種Fstl1基因誘導(dǎo)性定向敲除小鼠模型，研究早期肺發(fā)育的過程和肺干細(xì)胞定向分化為各種肺上皮細(xì)胞的機(jī)制；以Fstl1為切入點研究多種信號途徑在損傷發(fā)生過程中的調(diào)控機(jī)制。陳曄光早年畢業(yè)于江西大學(xué)生物系，現(xiàn)為清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授，其主要研究領(lǐng)域為利用膜生物學(xué)、分子生物學(xué)、生物化學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和發(fā)育生物學(xué)等多學(xué)科技術(shù)手段研究TGF-β和Wnt信號的調(diào)控以及它們在器官發(fā)育、干細(xì)胞自我更新和分化、腫瘤形成中的作用。

 

FSTL1（Follistatin-like 1，又名TSC-36，F(xiàn)RP）是一種細(xì)胞外分泌糖蛋白，它最初是在研究TGFβ1作用機(jī)制時從TGFβ1處理的小鼠成骨細(xì)胞系MC3T3-E1（osteroblastic cell line）中分離獲得，F(xiàn)STL1受TGF-β1誘導(dǎo)表達(dá)上調(diào)，同源性分析屬于follistatin/SPARC家族。之前的研究表明TGF-β/BMP（骨形態(tài)發(fā)生蛋白）信號途徑在小鼠肺發(fā)育過程中起重要的調(diào)控作用，當(dāng)這一信號途徑出現(xiàn)異常會導(dǎo)致肺部畸形。

 

在這篇文章中，研究人員利用基因工程技術(shù)獲得了Fstl1基因敲除小鼠。發(fā)現(xiàn)Fstl1基因敲除的小鼠在出生后幾小時內(nèi)即死于呼吸窘迫。通過表型分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)stl1敲除可導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)氣管軟骨環(huán)不連續(xù)、軟骨環(huán)數(shù)量減少等氣管軟骨環(huán)形成缺陷。此外，F(xiàn)stl1敲除小鼠的肺還存在擴(kuò)張不全、肺泡壁間隔增厚、肺上皮細(xì)胞發(fā)育和分化受阻等發(fā)育缺陷。在進(jìn)一步的分子機(jī)制研究中，研究人員證實Fstl1可與BMP4直接作用，負(fù)向調(diào)控BMP4/Smad1/5/8信號通路，抑制BMP4誘導(dǎo)的肺表面活性蛋白基因表達(dá)。當(dāng)研究人員通過Noggin抑制BMP信號活性時，逆轉(zhuǎn)了Fstl1缺陷小鼠的肺擴(kuò)張不全。研究結(jié)果表明Fstl1通過BMP4信號途徑參與調(diào)控了肺發(fā)育和肺泡成熟過程。