來自上海交通大學Bio-X研究院生物信息研究中心，復旦大學，美國辛辛那提大學兒童醫(yī)院醫(yī)療中心等處的研究人員在系統(tǒng)藥理學研究方面取得新進展，相關(guān)研究成果公布在《公共科學圖書館—計算生物學》（PLoS Computational Biology）雜志上。

  

這項研究由賀林院士和美國FDA訪問學者楊侖博士領(lǐng)導，由國家自然科學基金青年基金，國家863、973計劃資助，并得到美國FDA相關(guān)部門和專家的積極支持和肯定。主要參與人還包括上海交通大學Bio-X研究院生物信息研究中心博士生王可鑒和技術(shù)員陳劍。

 

在這篇文章中，研究人員利用基于"化合物-蛋白互作組"（chemical-protein interactome, CPI）的方法論體系研究靶蛋白和靶系統(tǒng)偏差引發(fā)藥物不良反應(yīng)和老藥新用的系統(tǒng)生物學機制。該研究利用"差異CPI"，通過對比抗精神藥物氯氮平（可引起粒細胞下降的不良反應(yīng)）和與之在結(jié)構(gòu)、藥理等方面十分相似的奧氮平（不良反應(yīng)報告較少）與數(shù)百個人類蛋白之間結(jié)合強度的差異，成功定位出與粒細胞下降相關(guān)的關(guān)鍵蛋白；同時，基于對氯氮平處理細胞的基因表達譜芯片的數(shù)據(jù)挖掘，驗證了受與這些基因相關(guān)的偏差靶系統(tǒng)。從而為藥物不良反應(yīng)的系統(tǒng)藥理學、個體化用藥和基于系統(tǒng)的老藥新用等方面的研究提供了創(chuàng)造性和堅實的理論依據(jù)。

 

除此之外，近期賀林院士研究組還發(fā)現(xiàn)了中國漢族人群中與白細胞端粒長度（LTL）相關(guān)的兩個單核苷酸多態(tài)（SNPs）。

 

端粒(Tefomere)是真核細胞染色體末端特殊的DNA結(jié)構(gòu),由高度重復的DNA序列(在人類為TTAGGG)和結(jié)合蛋白所構(gòu)成。端粒的長度隨著每次細胞分裂逐漸變短，是細胞保護染色體免遭熔合、重組和降解的重要機制。端粒DNA長度是細胞復制歷史的標志,并與人體的衰老以及多種疾病的發(fā)生有著密切的關(guān)系。近年在大量端粒相關(guān)研究中，外周血白細胞端粒長度（LTL）被研究人員視為首選的端粒長度測量系統(tǒng)。

 

近期的一項全基因組關(guān)聯(lián)研究證實染色體3q26區(qū)域一個包含TERC的位點與LTL相關(guān)。為了確定中國大陸人群基因組中靠近TERC的位點的兩個SNPs rs12696304和rs16847897的效應(yīng)。賀林課題組研究人員對4016名中國漢族個體進行兩個候選SNPs與LTL的關(guān)聯(lián)分析。經(jīng)校正年齡、性別和糖尿病基礎(chǔ)上，利用多元線性回歸分析方法研究人員評估了每個SNP與LTL的相關(guān)性。統(tǒng)計結(jié)果表明在中國漢族人群中靠近TERC的SNP rs12696304 和rs16847897與LTL的相關(guān)性分別為P~4.5 × 10−3 and 9.5 × 10−5。rs12696304 和rs16847897等位基因的一個拷貝分別對應(yīng)端粒長度相對的 T/S 比率為0.024和 0.031，分別相當于大約3年和4年的年齡相關(guān)端粒磨損程度。