近日來自美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院、德國馬普蛋白質(zhì)折疊酶學(xué)研究所、德克薩斯大學(xué)、華盛頓大學(xué)以及中國臺灣中科院生物化學(xué)研究等多個(gè)機(jī)構(gòu)的研究人員合作在新研究中揭示了脯氨酰異構(gòu)酶Pin1的活性調(diào)控機(jī)制，證實(shí)死亡相關(guān)蛋白激酶（DAPK1）介導(dǎo)了Pin1的磷酸化，從而導(dǎo)致Pin1的脯氨酰異構(gòu)酶活性及相關(guān)細(xì)胞功能受到抑制。這一論文發(fā)表在國際著名期刊《細(xì)胞》(Cell)旗下的子刊《分子細(xì)胞》（Molecular Cell）雜志上。

領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是著名華人學(xué)者、美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院盧坤平教授。盧教授早年畢業(yè)于福建醫(yī)科大學(xué)獲得醫(yī)學(xué)學(xué)士學(xué)位，后在蘇州醫(yī)學(xué)院獲得藥理學(xué)碩士學(xué)位。1992年于美國杜克大學(xué)獲得細(xì)胞生物學(xué)博士學(xué)位，并在1996年獲得美國ECFMG資格證書（國外醫(yī)學(xué)畢業(yè)生教育資格許可證）?，F(xiàn)任美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)系教授。盧教授課題組的主要研究方向是闡明細(xì)胞周期和端粒維持的分子機(jī)制，并確定這些機(jī)制中的變異與癌癥及早老性癡呆的聯(lián)系。近年來在醫(yī)學(xué)科學(xué)研究方面取得了卓越的成就，發(fā)表52篇富有創(chuàng)見的文章，其中7篇發(fā)表在《自然》（Nature）雜志上，2篇發(fā)表在《科學(xué)》(Science)雜志上，3篇發(fā)表在《細(xì)胞》（Cell）雜志上。

Pin1是一種在有絲分裂調(diào)節(jié)中所必需的特殊磷酸化的脯氨酰異構(gòu)酶。在過去的研究中盧坤平領(lǐng)導(dǎo)的研究小組證實(shí)磷酸化為Pin1提供了一個(gè)連接場所，使其能夠連接到磷酸化Ser/Thr-Pro肽鍵上并使肽鍵發(fā)生同分異構(gòu)現(xiàn)象從而改變蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，使靶蛋白的去磷酸化、降解或在細(xì)胞內(nèi)的定位發(fā)生一系列的調(diào)節(jié)。此外，他們還證實(shí)Pin1在多種細(xì)胞生理過程中發(fā)揮著重要的作用，Pin與Alzheimer有關(guān)的磷酸化物質(zhì)的生理功能密切相關(guān)，并能與一些在細(xì)胞周期檢測點(diǎn)和基因組穩(wěn)定性方面發(fā)揮作用的蛋白質(zhì)互作。Pin1失調(diào)與癌癥的發(fā)生和人體老化有著密切的關(guān)系。然而科學(xué)家們對于Pin1催化活性的調(diào)控機(jī)制一直并不是很清楚。

在新文章中，盧坤平等證實(shí)死亡相關(guān)蛋白激酶DAPK1，一種已知與凋亡有關(guān)的腫瘤抑制基因可促使Pin1催化活性Ser71位點(diǎn)磷酸化，Ser71位點(diǎn)磷酸化使得Pin1催化活性失活，并抑制了它的核定位，從而導(dǎo)致Pin1誘導(dǎo)的中心體復(fù)制及細(xì)胞轉(zhuǎn)化效應(yīng)受到抑制。進(jìn)而研究人員在人類乳腺癌中證實(shí)Pin1 Ser71磷酸化水平與DAPK1呈正相關(guān)，并與中心體復(fù)制呈負(fù)相關(guān)。

研究結(jié)果表明通過DAPK1通過介導(dǎo)Pin1 Ser71磷酸化從而實(shí)現(xiàn)了對Pin1的催化活性和細(xì)胞功能的調(diào)控。新研究發(fā)現(xiàn)為將開發(fā)出新型的癌癥治療策略指明了新方向。