近日來自美國哈佛大學醫(yī)學院、德國馬普蛋白質(zhì)折疊酶學研究所、德克薩斯大學、華盛頓大學以及中國臺灣中科院生物化學研究等多個機構的研究人員合作在新研究中揭示了脯氨酰異構酶Pin1的活性調(diào)控機制，證實死亡相關蛋白激酶（DAPK1）介導了Pin1的磷酸化，從而導致Pin1的脯氨酰異構酶活性及相關細胞功能受到抑制。這一論文發(fā)表在國際著名期刊《細胞》(Cell)旗下的子刊《分子細胞》（Molecular Cell）雜志上。

 

領導這一研究的是著名華人學者、美國哈佛大學醫(yī)學院盧坤平教授。盧教授早年畢業(yè)于福建醫(yī)科大學獲得醫(yī)學學士學位，后在蘇州醫(yī)學院獲得藥理學碩士學位。1992年于美國杜克大學獲得細胞生物學博士學位，并在1996年獲得美國ECFMG資格證書（國外醫(yī)學畢業(yè)生教育資格許可證）?，F(xiàn)任美國哈佛大學醫(yī)學院醫(yī)學系教授。盧教授課題組的主要研究方向是闡明細胞周期和端粒維持的分子機制，并確定這些機制中的變異與癌癥及早老性癡呆的聯(lián)系。近年來在醫(yī)學科學研究方面取得了卓越的成就，發(fā)表52篇富有創(chuàng)見的文章，其中7篇發(fā)表在《自然》（Nature）雜志上，2篇發(fā)表在《科學》(Science)雜志上，3篇發(fā)表在《細胞》（Cell）雜志上。

 

Pin1是一種在有絲分裂調(diào)節(jié)中所必需的特殊磷酸化的脯氨酰異構酶。在過去的研究中盧坤平領導的研究小組證實磷酸化為Pin1提供了一個連接場所，使其能夠連接到磷酸化Ser/Thr-Pro肽鍵上并使肽鍵發(fā)生同分異構現(xiàn)象從而改變蛋白質(zhì)的結(jié)構，使靶蛋白的去磷酸化、降解或在細胞內(nèi)的定位發(fā)生一系列的調(diào)節(jié)。此外，他們還證實Pin1在多種細胞生理過程中發(fā)揮著重要的作用，Pin與Alzheimer有關的磷酸化物質(zhì)的生理功能密切相關，并能與一些在細胞周期檢測點和基因組穩(wěn)定性方面發(fā)揮作用的蛋白質(zhì)互作。Pin1失調(diào)與癌癥的發(fā)生和人體老化有著密切的關系。然而科學家們對于Pin1催化活性的調(diào)控機制一直并不是很清楚。

 

在新文章中，盧坤平等證實死亡相關蛋白激酶DAPK1，一種已知與凋亡有關的腫瘤抑制基因可促使Pin1催化活性Ser71位點磷酸化，Ser71位點磷酸化使得Pin1催化活性失活，并抑制了它的核定位，從而導致Pin1誘導的中心體復制及細胞轉(zhuǎn)化效應受到抑制。進而研究人員在人類乳腺癌中證實Pin1 Ser71磷酸化水平與DAPK1呈正相關，并與中心體復制呈負相關。

 

研究結(jié)果表明通過DAPK1通過介導Pin1 Ser71磷酸化從而實現(xiàn)了對Pin1的催化活性和細胞功能的調(diào)控。新研究發(fā)現(xiàn)為將開發(fā)出新型的癌癥治療策略指明了新方向。