來自美國的計(jì)算機(jī)生物學(xué)家利用電腦程序設(shè)計(jì)了兩個(gè)可與流感病毒上的某個(gè)關(guān)鍵蛋白結(jié)合的新型蛋白質(zhì)。這一創(chuàng)新成果將有可能開啟新的抗病毒療法之門。相關(guān)的研究論文在線發(fā)布在5月12日的《科學(xué)》（Science）雜志上。 

“這是一項(xiàng)值得注目的研究成果，”美國堪薩斯大學(xué)計(jì)算機(jī)生物學(xué)家John Karanicolas（并未參與這一研究）說：“從長遠(yuǎn)來看，這一技術(shù)可與抗體技術(shù)互補(bǔ)性地廣泛運(yùn)用到疾病的診斷和治療中去?！?/P>

發(fā)現(xiàn)一種可與另一種蛋白成為完美匹配的蛋白是一個(gè)令人畏懼的挑戰(zhàn)。因?yàn)檫@要求蛋白之間的各個(gè)原子必須相互適配且無交疊，極少的無用空間，并有精確的化學(xué)互補(bǔ)性。研究人員通常只能通過在大量的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)庫中搜尋出少數(shù)粗略匹配靶分子的蛋白，然后稍微地改變這些蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)以使其獲得更完美的適配；或是將病原體導(dǎo)入到動(dòng)物體內(nèi)激活免疫系統(tǒng)對(duì)靶分子產(chǎn)生免疫反應(yīng)，然后對(duì)生成的抗體進(jìn)行挑選。

盡管前一種方法使得研究人員能夠掌控設(shè)計(jì)蛋白與靶蛋白結(jié)合的位點(diǎn)及方式，然而設(shè)計(jì)出來的蛋白質(zhì)仍有可能無法與靶蛋白緊密結(jié)合。而后一種看起來似乎更“自然”的方法盡管有可能使研究人員獲得對(duì)靶分子具有高親和力的抗體，但卻幾乎無法對(duì)蛋白質(zhì)的結(jié)合動(dòng)態(tài)進(jìn)行控制。

流感病毒血凝素蛋白是在病毒感染宿主細(xì)胞過程中其關(guān)鍵性作用的一種蛋白質(zhì)，其在結(jié)構(gòu)上可分為呈桿狀的基底部和呈球狀的頭部兩個(gè)部分。病毒的受體結(jié)合位點(diǎn)就位于球形頭部，是大部分免疫系統(tǒng)抗體的識(shí)別位點(diǎn)，但是常容易產(chǎn)生變異。

為了克服這一挑戰(zhàn)，華盛頓大學(xué)的計(jì)算機(jī)生物學(xué)家David Baker及同事們決定將研究焦點(diǎn)放在流感病毒血凝素蛋白相對(duì)穩(wěn)定而保守的莖部區(qū)域上。過去的研究證實(shí)抗體結(jié)合到這一區(qū)域可阻止病毒與宿主細(xì)胞發(fā)生膜融合，抑制病毒感染。

 “要想設(shè)計(jì)出靶向血凝素莖部的蛋白，研究人員首要克服的問題就是要找到蛋白質(zhì)能夠在莖部占據(jù)的“空間間隙”，然后再鑒別出能與這些空間適配的氨基酸序列，將其作為連接的掛鉤，” Baker解釋道。

在他們獲得了這些“掛鉤序列”的完全信息后，他們尋找到了已知結(jié)構(gòu)能與血凝素構(gòu)象粗略適配的蛋白質(zhì)，將其作為容納這些掛鉤的主蛋白體。進(jìn)而研究人員對(duì)這些支架蛋白的定向及序列進(jìn)行了修改。由于這是一個(gè)關(guān)鍵性且極其耗時(shí)的實(shí)驗(yàn)步驟，研究人員在設(shè)計(jì)和優(yōu)化蛋白的三維結(jié)構(gòu)的過程中向公眾尋求了幫助。大約有25萬名志愿者從Baker的實(shí)驗(yàn)室下載了一種免費(fèi)的軟件程序，并通過他們的個(gè)人電腦進(jìn)行了復(fù)雜的并行計(jì)算。最終研究人員從頭設(shè)計(jì)出了兩種蛋白質(zhì)，它們能夠與凝血素的莖部結(jié)合，鎖閉流感病毒的凝血素受體。

文章的作者表示盡管他們還需要做更多的工作來決定是否這兩個(gè)蛋白質(zhì)本身可被用于治療或作為診斷的方法。但總的來說，這些結(jié)果顯示新型抗病毒蛋白的計(jì)算設(shè)計(jì)方法使得研究人員能夠在非常早期的階段對(duì)蛋白質(zhì)的設(shè)計(jì)進(jìn)行控制，是一種具有可行性的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)方法。