科學家解析罕見神經退行性疾病

日期：2011-05-17 09:05:10

美國加州大學洛杉磯分校的楊向東教授（X. William Yang）利用一種新的轉基因小鼠模型來研究類亨廷頓舞蹈癥，以便弄清驅動疾病發(fā)展的復雜分子事件。該研究成果發(fā)表在最新一期的《神經元》（Neuron）雜志上，表明亨廷頓舞蹈癥（HD）和類亨廷頓舞蹈癥之間有著共同的致病機制。

亨廷頓舞蹈癥是一種罕見的家族顯性遺傳性疾病。一般患者多在中年發(fā)病，表現(xiàn)為神經系統(tǒng)逐漸退化，神經沖動彌散，動作失調，出現(xiàn)不可控制的顫搐，可發(fā)展為癡呆，病情大約會持續(xù)發(fā)展15年到20年，并最終導致患者死亡。

2型類亨廷頓舞蹈癥（HDL2）與亨廷頓舞蹈癥類似，但卻沒有后者的致病突變：huntingtin基因中一段重復的CAG序列，它編碼了谷氨酰胺。此突變產生了一條谷氨酰胺鏈，名為聚谷氨酰胺（polyQ）。而HDL2是由Junctophilin-3（JPH3）基因中的CTG/CAG重復引起的。

楊向東教授表示：“HD和HDL2的大腦都含有一種稱為核內包涵體（NIs）的病理標志，它們很相似，但是在大腦中的分布形式不同。HD大腦中的NIs包含了突變的huntingtin蛋白，而HDL2沒有。因此，HDL2的致病根源和發(fā)病機制仍不清楚?！?/DIV>

為了更好地了解HDL2，楊教授和同事以及約翰霍普金斯大學的合作者開發(fā)出一系列細菌人工染色體（BAC）介導的轉基因小鼠模型（BAC-HDL2），其中包含了人JPH3基因中的CTG/CAG重復。BAC對疾病建模很有用，因為它們能夠將攜帶疾病突變的大片段人DNA引入小鼠基因組，從而允許疾病基因的準確表達。

研究人員發(fā)現(xiàn)BAC-HDL2小鼠表現(xiàn)出HDL2患者的一些關鍵特征，包括年齡依賴的運動障礙、選擇性腦萎縮以及NIs的大腦區(qū)域特異性分布。分子分析表明，一個新穎的啟動子正驅動一段意想不到的DNA區(qū)域表達，這段序列編碼了polyQ蛋白。更重要的是，BAC-HDL2以一種與HDL2患者異常相似的方式積累NIs。

楊教授表示，他們產生并鑒定了HDL2的第一個BAC轉基因小鼠模型。“我們的分析表明，一種新穎的polyQ蛋白的表達在HDL2發(fā)病中扮演了關鍵角色，并提供了實驗證據，說明HD和HDL2可能有著重疊的polyQ介導的疾病機理。這些機理的進一步闡明將提供疾病的治療靶點?！?/DIV>