終末期肝病是指各種原因?qū)е赂喂δ軜O度減退甚至衰竭的一種病理狀態(tài)，主要表現(xiàn)為肝細(xì)胞功能不能滿足人體的生理需要。終末期肝病最常見的原因為慢性乙型肝炎，此外近年來慢性丙型肝炎、酒精性肝病、原發(fā)性膽汁性肝硬化、自身免疫性肝炎等過去認(rèn)為少見的疾病也不斷增加。中國是肝病大國、乙肝高發(fā)區(qū)，據(jù)統(tǒng)計在全球約3.5億慢性乙型肝炎病毒攜帶者中，中國人約占三分之一。乙型肝炎誘發(fā)的慢性肝臟疾病已成為中國感染性疾病死亡的第二位主因。每年患者中因慢性肝炎肝硬化死亡率為24.5％，因肝細(xì)胞肝癌死亡率為14.5％。

 
肝移植術(shù)是目前治療終末期肝病的重要技術(shù)，然而由于供體緊缺、免疫排斥等問題使得大量的肝病患者無法獲得及時有效的治療。繞開供體肝移植，生成患者自身的功能性肝細(xì)胞已成為了再生醫(yī)學(xué)的研究熱點。近日中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所惠利健研究員領(lǐng)導(dǎo)的研究小組在肝臟再生醫(yī)學(xué)研究中取得突破性進(jìn)展，利用一種稱為直接轉(zhuǎn)分化的方法將從小鼠尾部獲取的成纖維細(xì)胞重編程生成了成熟的肝細(xì)胞樣細(xì)胞（hepatocyte-like cells，iHep）。這一研究成果在線發(fā)表在最新一期（5月11日）的《自然》（Nature）雜志上。

               

                           （惠利健研究員近照）

直接轉(zhuǎn)分化技術(shù)

再生醫(yī)學(xué)的最終目的是修復(fù)機體傷病衰老的組織和器官。某些脊椎動物保有相當(dāng)完善的器官再生能力，而哺乳動物只有某些器官和組織具有部分自然的功能性修復(fù)能力。重要的臟器如神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、肺臟、腎臟等似乎不具備有效的修復(fù)能力。因此，醫(yī)學(xué)上只能借助外源組織和器官的移植。有了人胚胎干細(xì)胞之后，人們開始期待用這種具有無限分化潛能的細(xì)胞來造出機體所需要的細(xì)胞、組織甚至器官，而iPSC雖然來源與胚胎干細(xì)胞有不同，但臨床治療應(yīng)用的思路是一樣的，也屬于一種外源性制造和應(yīng)用的途徑。

胚胎干細(xì)胞和iPS的優(yōu)勢是多潛能，而弱點是過程太長，風(fēng)險相應(yīng)也大，到現(xiàn)在很多關(guān)鍵的問題也還認(rèn)識不深，人們同時也在設(shè)法繞過這個多潛能階段。直接轉(zhuǎn)分化是指在一定條件下，將某一種成體終末分化細(xì)胞特定地轉(zhuǎn)化為其他種類的終末分化細(xì)胞，在這個過程中，細(xì)胞的狀態(tài)和功能也會發(fā)生改變?；堇⊙芯繂T用生動的比喻形容：“不同的成體干細(xì)胞就像不同職業(yè)的人，轉(zhuǎn)分化好比讓一個人轉(zhuǎn)行一樣。一個農(nóng)民可以轉(zhuǎn)行成為工人，也有可能轉(zhuǎn)行成為其他人?！?/P>

首次獲得轉(zhuǎn)化型肝臟細(xì)胞

近年來隨著體外誘導(dǎo)條件的不斷發(fā)展及理論研究的深入，轉(zhuǎn)分化技術(shù)逐漸被科學(xué)家們廣泛利用到器官移植獲取具有修復(fù)功能的細(xì)胞研究中，科學(xué)家們曾利用轉(zhuǎn)分化技術(shù)成功地誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為造血干細(xì)胞、心肌細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞。然而直到目前為止對于研究者們而言利用這一技術(shù)獲得肝細(xì)胞卻仍是一個特殊的挑戰(zhàn)。

惠利健研究團(tuán)隊將在肝臟發(fā)育及功能中起重要作用的14種轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)導(dǎo)至獲得的小鼠尾部成纖維細(xì)胞中，并對這些轉(zhuǎn)錄因子形成的多種組合進(jìn)行了篩選。研究人員證實在抑制細(xì)胞衰老機制的前提條件下，轉(zhuǎn)入3個轉(zhuǎn)錄因子，即可將小鼠尾巴上的成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化成肝臟細(xì)胞。這種細(xì)胞具有和體內(nèi)肝臟細(xì)胞類似的上皮細(xì)胞形態(tài)、基因表達(dá)譜，且獲得了肝臟細(xì)胞的功能，如肝糖原積累、乙?；兔芏戎鞍椎霓D(zhuǎn)運、藥物代謝和吲哚綠的吸收等。在進(jìn)一步的動物實驗中，研究人員證實轉(zhuǎn)化型肝臟細(xì)胞在移植入模擬人類酪氨酸代謝缺陷疾病的小鼠后，可象正常肝細(xì)胞一樣，在被移植的肝臟中增殖，重建受體小鼠的肝臟。小鼠的總膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶、酪氨酸等肝功能指標(biāo)均出現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)，瀕臨死亡的小鼠得以存活。

這一研究首次證明了肝臟以外的體細(xì)胞可以被誘導(dǎo)直接轉(zhuǎn)化為肝臟細(xì)胞，為將來從病人自身體細(xì)胞誘導(dǎo)獲得肝臟細(xì)胞進(jìn)行移植的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。這一發(fā)現(xiàn)在國際上尚屬首次?！蹲匀弧冯s志的編委和評審專家高度評價此項工作的開創(chuàng)性意義，他們認(rèn)為研究中所建立的技術(shù)體系，作為一項重大突破，對同領(lǐng)域的研究工作具有指導(dǎo)意義。

下一步計劃

目前雖然在小鼠動物實驗中取得了初步的驗證數(shù)據(jù)，然而推動實驗室的基礎(chǔ)研究成果早日應(yīng)用到臨床醫(yī)學(xué)還需要開展更多實驗研究和檢測。惠利健研究團(tuán)隊現(xiàn)已將這項成果申請了相關(guān)專利，并將在未來致力于將這一研究成果轉(zhuǎn)化到人類細(xì)胞上。