近日來自美國德克薩斯大學加爾維斯頓醫(yī)學分部及加州大學圣地亞哥分校醫(yī)學院的研究人員，在新研究中解析了一個在多種疾病例如糖尿病和癌癥的生理過程中起關鍵性作用的蛋白質(zhì)。這一研究成果將有助于推動科學家們開發(fā)出治療這些疾病的新型藥物。相關研究論文被選為 “封面故事”發(fā)布在著名期刊《生物化學期刊》（Journal of Biological Chemistry）上。

 

“在這項研究中我們應用了一種功能強大的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)分析方法，研究了cAMP化學信號啟動其蛋白質(zhì)開關Epac2的機制，”德克薩斯大學加爾維斯頓醫(yī)學分部Sealy結(jié)構(gòu)生物學和分子物理學中心成員、藥理學與毒理學系教授程曉東說。

 

cAMP分子在包括大腦學習和記憶、心臟收縮與舒張以及胰腺胰島素分泌等多種生理過程中均起著重要的調(diào)控作用。在細胞內(nèi)cAMP主要通過結(jié)合、激活并開啟特異性的受體蛋白質(zhì)的方式啟動下游信號途徑。

 

當這一細胞信號通路出現(xiàn)異常時則會導致多種疾病例如糖尿病、癌癥及心力衰竭等發(fā)生。深入了解cAMP介導的細胞信號通路對于開發(fā)出特異性靶向cAMP-Epac2信號元件的新型治療策略具有重要的意義。

 

在這一研究項目中，程曉東領導的研究小組與加州大學圣地亞哥分校醫(yī)學系教授Virgil Woods Jr及同事展開合作，開發(fā)和利用了一種氫/氘交換質(zhì)譜測定技術(shù)（DXMS）對cAMP信號通路進行了研究。相對于其他的蛋白質(zhì)分析技術(shù)，DXMS尤其適用于研究蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)運動。

 

利用這一新型技術(shù)，研究人員詳細地解析了cAMP逐步與Epac2上的兩個已知位點結(jié)合產(chǎn)生相互作用，并以一種非常特異性方式改變Epac2蛋白形狀，啟動Epac2活性的過程。研究結(jié)果表明cAMP誘導的Epac2激活受到cAMP第二結(jié)合域C末端鉸鏈運動的調(diào)控。這一構(gòu)象的改變促使Epac2調(diào)控元件重新排列遠離催化核心，以便于隨后的效應器結(jié)合。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)cAMP第一結(jié)合域與第二結(jié)合域的接口處于高度動態(tài)，這一特征揭示了cAMP能夠進入晶體結(jié)構(gòu)中被其他cAMP結(jié)合域相互阻隔的配體結(jié)合位點之謎。

 

“DXMS分析方法已被證實是一種功能極其強大的技術(shù)，它可以單獨運用亦可與其他技術(shù)結(jié)合使用，用于解析蛋白質(zhì)在正常情況下改變形狀發(fā)揮功能的機制，”Woods說：“這一技術(shù)可在將來廣泛地運用到鑒別及開發(fā)靶向這些蛋白質(zhì)運動的治療性藥物中去?！?/DIV>