早年畢業(yè)于復(fù)旦大學(xué)的胡紅雨研究員近年來主要從事蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊、淀粉樣積聚和降解作用的分子機(jī)制及與神經(jīng)退行性疾病的關(guān)系。近期其研究組在蛋白機(jī)制研究方面獲得了兩項(xiàng)重要成果，分別是輔伴侶蛋白HSJ1a雙重調(diào)節(jié)底物蛋白降解的機(jī)制，以及TDP-43蛋白在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)形成包涵體的機(jī)制。

在真核細(xì)胞中，分子伴侶直接和泛素-蛋白酶體系統(tǒng)合作完成蛋白質(zhì)的質(zhì)量控制（Protein Quality Control），維持體內(nèi)蛋白質(zhì)生成和降解的平衡，而連接分子伴侶與泛素-蛋白酶體系統(tǒng)的橋梁是分子伴侶。遺傳性III-型脊髓小腦型共濟(jì)失調(diào)癥(Spinocerebellar Ataxia 3，SCA3)是一種神經(jīng)退行性疾病，與其相關(guān)的基因ataxin-3上CAG重復(fù)序列發(fā)生突變，編碼多聚谷氨酰胺（Polyglutamine，PolyQ）延伸的Ataxin-3蛋白有關(guān)。PolyQ的延伸突變導(dǎo)致疾病相關(guān)蛋白在細(xì)胞內(nèi)形成包涵體（或積聚體）；包涵體中除了含有泛素化的底物蛋白外，還含有分子伴侶、輔伴侶及蛋白酶體等各種成份，說明這些成份參與了錯(cuò)誤折疊蛋白的質(zhì)量控制過程，但是具體的機(jī)制還不清楚。

胡紅雨研究組發(fā)表了題為“Co-Chaperone HSJ1a Dually Regulates the Proteasomal Degradation of Ataxin-3”。該論文闡明了輔伴侶蛋白調(diào)節(jié)共濟(jì)失調(diào)3型蛋白(Ataxin-3)通過蛋白酶體系統(tǒng)降解的分子機(jī)制。這一研究成果公布在《PLoS ONE》雜志上。

神經(jīng)特異性表達(dá)的輔伴侶蛋白HSJ1a是輔伴侶蛋白家族的一員，它同時(shí)具備了與分子伴侶HSP70作用并調(diào)節(jié)其ATP酶活性的J結(jié)構(gòu)域和與泛素結(jié)合的UIM結(jié)構(gòu)域。

博士生高雪超等人利用生物化學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)等方法研究了HSJ1a對野生型和PolyQ延伸突變體Ataxin-3蛋白降解的調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)HSJ1a與PolyQ延伸突變的Ataxin-3形成的包涵體共定位，過表達(dá)HSJ1a可減少包涵體的形成。進(jìn)一步的研究表明HSJ1a可以調(diào)節(jié)Ataxin-3蛋白的水平，其N-端的J結(jié)構(gòu)域可以通過調(diào)節(jié)HSP70的活性來促進(jìn)HSP70介導(dǎo)的Ataxin-3的降解，減少Ataxin-3蛋白在細(xì)胞內(nèi)的水平；而C-端的UIM結(jié)構(gòu)域則通過與泛素結(jié)合，從而抑制Ataxin-3通過蛋白酶體的降解，穩(wěn)定Ataxin-3在細(xì)胞內(nèi)的水平。這些研究成果拓展了人們對多結(jié)構(gòu)域的輔伴侶蛋白的生物功能以及分子伴侶與泛素-蛋白酶體系統(tǒng)之間相互聯(lián)系的認(rèn)識。

另外一篇文章中，研究人員闡明了TDP-43蛋白的降解片段TDP-35是其在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)形成包涵體的主要原因，并且包涵體的形成引起該蛋白質(zhì)參與RNA加工功能的改變。這一研究成果公布在The FASEB Journal雜志上。

肌萎縮側(cè)索硬化癥(Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS)和額顳葉變性（Frontotemporal Lobar Degeneration，F(xiàn)TLD)是兩類有類似臨床表征的神經(jīng)退行性疾病，它們的主要病理特征是神經(jīng)元的退化，而存活的神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)有大量包涵體存在。在這兩類疾病患者神經(jīng)細(xì)胞的包涵體中發(fā)現(xiàn)有TDP-43蛋白及其C-端裂解產(chǎn)物的大量沉積。TDP-43蛋白的N-端含有兩個(gè)串聯(lián)的RNA 識別模體，而C-端為豐富甘氨酸的天然無結(jié)構(gòu)區(qū)域。在病理情況下TDP-43蛋白會發(fā)生片段化，產(chǎn)生兩個(gè)C-端的降解片段。然而，TDP-43發(fā)生積聚的分子機(jī)制以及形成的包涵體對細(xì)胞造成的影響還不清楚。

在這篇文章中，博士生車美霞等人首先利用生物化學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)方法研究了TDP-43片段化對包涵體形成及對細(xì)胞mRNA加工的影響。在HEK 293T細(xì)胞株中過表達(dá)TDP-43 及其C-端片段時(shí)發(fā)現(xiàn)，TDP-43蛋白定位于細(xì)胞核內(nèi)且不形成包涵體；而TDP-35在細(xì)胞質(zhì)中形成包涵體，并且能夠?qū)DP-43蛋白招募至細(xì)胞質(zhì)包涵體中。TDP-43蛋白參與mRNA前體的剪切，而TDP-35則表現(xiàn)出與其相反的功能。

通過對體外純化蛋白質(zhì)的研究發(fā)現(xiàn)，TDP-43蛋白雖然是一個(gè)寡聚體，但不容易積聚形成沉淀，而TDP-35蛋白則容易積聚形成沉淀；而且TDP-35蛋白具有種子效應(yīng)，能夠促進(jìn)TDP-43蛋白的積聚和沉淀，這可能是病理情況下TDP-43蛋白形成包涵體的一個(gè)重要因素。這些研究成果加深了人們對于細(xì)胞內(nèi)包涵體形成和這兩類神經(jīng)退行性疾病病理發(fā)生過程的認(rèn)識。