近日來自中科院營養(yǎng)研究所的研究人員以小鼠為實驗模型，通過在巨噬細胞中條件性敲除鐵泵蛋白Ferroportin1(Fpn1)，首次闡明了巨噬細胞Fpn1在維持機體鐵穩(wěn)態(tài)的重要作用，揭示了Fpn1—巨噬細胞—免疫應激間的體內(nèi)網(wǎng)絡調(diào)控機制。這一研究成果于6月24日在線發(fā)表在國際著名學術(shù)期刊《Blood》上。 

文章的通訊作者是來自中科院營養(yǎng)研究所的王福俤研究員，其領(lǐng)導的課題組近年來主要從事微量元素鋅和鐵的穩(wěn)態(tài)調(diào)控機理研究，并先后取得了一系列的重要發(fā)現(xiàn)。2007年其在在《Nature Genetics》上發(fā)表的一篇研究論文中首次證實Mon1a是鐵代謝調(diào)控新基因。2009年王福俤博士研究組與美國密歇根大學的Haoxing Xu博士、波士頓兒童醫(yī)院以及瑞典Linkoping大學的科學家合作，首次證明了TRPML1是一種二價鐵離子(Fe 2+ )通道。這一研究成果發(fā)表在《自然》（Nature）雜志上。

機體鐵穩(wěn)態(tài)代謝具有非常復雜而緊密的調(diào)控體系，在正常生理狀態(tài)下，約5%的鐵由腸道吸收滿足人體日常生理需要，95%的鐵來源于巨噬細胞，巨噬細胞吞噬裂解衰老的紅細胞，然后將解離出的鐵離子泵回血液中被再利用(Iron Recycling)。前期研究發(fā)現(xiàn)Fpn1在巨噬細胞表達并可能參與細胞鐵外排過程。Fpn1突變可以引發(fā)以器官鐵蓄積為主要癥狀的人類遺傳病--血色病，晚期多伴有肝硬化、糖尿病等并發(fā)癥，但Fpn1在巨噬細胞參與鐵穩(wěn)態(tài)代謝中的分子機制目前還不十分清楚。
 
在新文章中，博士研究生張竹珍等在王福俤研究員指導下用LysM-cre與F4/80-cre小鼠與Fpn1-floxed小鼠雜交，制備了兩種巨噬細胞Fpn1條件性敲除小鼠模型。在正常飼料飼養(yǎng)時，巨噬細胞Fpn1敲除小鼠表現(xiàn)出輕度貧血與肝臟、脾臟及骨髓巨噬細胞輕度鐵累積的復雜表型；在注射葡聚糖鐵或苯肼誘導溶血性貧血的實驗中，F(xiàn)pn1敲除小鼠巨噬細胞中累積了更多的鐵離子；在缺鐵飼料飼養(yǎng)時，F(xiàn)pn1敲除小鼠表現(xiàn)為更嚴重的貧血表型，脾臟和肝臟鐵水平與對照小鼠差異加大，提示Fpn1敲除后巨噬細胞鐵動員受阻，同時還提示在正常飼料飼養(yǎng)的Fpn1敲除小鼠，腸道鐵吸收起到了一定的代償作用。進一步實驗還發(fā)現(xiàn)巨噬細胞Fpn1缺失可導致小鼠炎癥刺激細胞因子分泌異常，并最終證實是Fpn1外排細胞鐵異常而影響了巨噬細胞免疫功能。

本論文首次在小鼠體內(nèi)提供了巨噬細胞中Fpn1是具有外排鐵離子以及參與免疫功能的實驗證據(jù)，該研究為深入理解巨噬細胞鐵穩(wěn)態(tài)調(diào)控分子機制提供了堅實的實驗證據(jù)，為炎癥感染以及鐵代謝失衡相關(guān)疾病防治提供了重要理論依據(jù)。
 
該研究工作得到國家自然科學基金委、科技部“973”、中國科學院“百人計劃”及上海市科委經(jīng)費支持。