近日中科院上海藥物研究所/國家新藥篩選中心的研究人員在小分子化合物提高iPS誘導(dǎo)效率的研究中取得突破性研究成果，相關(guān)研究論文發(fā)表在重要核心期刊《細(xì)胞研究》（Cell Research ）上。

 

Cell Research雜志于1990年創(chuàng)刊，2001年首次獲得影響因子，創(chuàng)造了中國人創(chuàng)辦與出版的科技期刊首次突破2分的歷史紀(jì)錄。這份雜志由中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所與中國細(xì)胞生物學(xué)學(xué)會(huì)共同主辦，2006年與國際著名的自然出版集團(tuán)合作，通過為優(yōu)秀論文開辟快速審理的綠色通道，國際編委協(xié)助組織專題稿件，期刊發(fā)表的優(yōu)秀原創(chuàng)論文推薦到頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊點(diǎn)評(píng)欄目等。并且在之后的這些年里，影響因子逐步提升，今年其影響因子達(dá)增長至9.417，位于國際細(xì)胞生物學(xué)領(lǐng)域核心期刊前10%。

 

文章的通訊作者是中科院上海藥物研究所/國家新藥篩選中心的百人計(jì)劃女博士謝欣，本研究工作得到中科院干細(xì)胞先導(dǎo)專項(xiàng)及科技部重大科學(xué)研究計(jì)劃的支持。

 

干細(xì)胞具有在體外大量增殖和分化為多種細(xì)胞的潛能，可為再生醫(yī)學(xué)的替代療法提供充足的細(xì)胞來源。2006年以來，日美科學(xué)家利用病毒載體轉(zhuǎn)染不同轉(zhuǎn)錄因子（Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc等），成功將體細(xì)胞重編程為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS）。iPS細(xì)胞具有和胚胎干細(xì)胞類似的功能，卻繞開了胚胎干細(xì)胞研究一直面臨的倫理和法律等諸多障礙，因此在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用前景非常廣闊。然而病毒載體及原癌基因的應(yīng)用使iPS的安全性受到質(zhì)疑；而且iPS的誘導(dǎo)效率也有待進(jìn)一步提高。因此科學(xué)家們一直致力于尋找新的方法來減少轉(zhuǎn)錄因子的數(shù)量、避免轉(zhuǎn)錄因子的整合并提高的重編程效率。

 

博士生王荃、許新秀等在篩選了近兩千個(gè)小分子化合物后發(fā)現(xiàn)，用于抗抑郁和治療躁狂的老藥LiCl能顯著增加iPS克隆數(shù)。在小鼠體細(xì)胞重編程過程中，LiCl能提高四因子誘導(dǎo)效率5倍，三因子誘導(dǎo)效率近60倍，使重編程效率接近15%。在人體細(xì)胞重編程過程中，LiCl可有效提高Oct4單因子誘導(dǎo)人iPS的成功率。機(jī)理研究揭示，LiCl的促重編程作用并非主要通過對(duì)GSK3b的抑制。與其他GSK3b抑制劑不同，LiCl不僅能增加干細(xì)胞基因Nanog的表達(dá)，還能提高Nanog的轉(zhuǎn)錄活性。LiCl還能通過降低H3K4特異性組蛋白去甲基化酶LSD1的表達(dá)來改變細(xì)胞的表觀遺傳修飾，從而提高細(xì)胞重編程效率。

 

本研究不僅發(fā)現(xiàn)了有效提高重編程效率的小分子化合物，也部分揭示了重編程的機(jī)理，還為老藥新用提出了新的思路。