來自中科院上海生命科學(xué)研究院，香港大學(xué)等處的研究人員發(fā)現(xiàn)了系統(tǒng)性紅斑狼瘡的新易感基因miR-146a，這是首次鑒定出miRNA分子啟動子區(qū)域與狼瘡疾病發(fā)生中發(fā)揮重要作用的SNP，對于今后發(fā)展miRNA為靶點的干預(yù)治療具有重要意義。這一研究成果公布在《公共科學(xué)圖書館—遺傳學(xué)》（PloS Genetics）雜志上。

 

領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是沈南教授，其早年畢業(yè)于上海第二醫(yī)科大學(xué)，現(xiàn)任上海風(fēng)濕病學(xué)研究所副所長，分子遺傳學(xué)研究室主任，上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院風(fēng)濕病學(xué)科副主任，教授。文章的第一作者是羅曉兵博士，這項研究工作得到了國家科技部973計劃、863計劃、國家自然科學(xué)基金委和上海市科委項目的支持。

 

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種具有極強(qiáng)遺傳傾向的系統(tǒng)性自身免疫病，I型干擾素通路過度活化是其重要的分子表型。microRNA（miRNA）在維持免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。沈南教授研究組前期研究發(fā)現(xiàn)，miRNA表達(dá)或者功能的異常與自身免疫性疾病的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)，系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic lupus erythematosus，SLE）患者存在miR-146a表達(dá)缺陷，引起I型干擾素通路過度活化，進(jìn)而參與紅斑狼瘡疾病的發(fā)生發(fā)展。

 

最近，該課題組羅曉兵博士在沈南教授的指導(dǎo)下，找到了miR-146a參與狼瘡發(fā)病的分子遺傳學(xué)證據(jù)，并發(fā)表了題為“A Functional Variant in MicroRNA-146a Promoter Modulates Its Expression and Confers Disease Risk for Systemic Lupus Erythematosus”的研究論文

 

該項研究采用候選基因測序的策略，選擇大樣本的病例-對照研究方法，在多個人群中發(fā)現(xiàn)miR-146a啟動子區(qū)域存在一個重要的SNP與SLE顯著相關(guān)。攜帶疾病相關(guān)等位基因的個體，其miR-146a基因表達(dá)水平顯著低于對照組。體外功能研究亦證實，此疾病相關(guān)SNP不同的基因型與已被報道的狼瘡易感基因ETS1編碼表達(dá)的蛋白轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合能力不同，增加或者降低ETS-1表達(dá)水平可導(dǎo)致miR-146a啟動子活性的改變。遺傳學(xué)分析也證實，ETS1與miR-146a可相互影響，在狼瘡發(fā)病中發(fā)揮疊加效應(yīng)。

 

該項研究首次鑒定出miRNA分子啟動子區(qū)域與狼瘡疾病發(fā)生中發(fā)揮重要作用的SNP，同時也例證了復(fù)雜性疾病中多個易感基因通過相互作用從而共同參與疾病的發(fā)生。