近日來自上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所的研究人員在新研究中闡明了異常谷氨酰胺延伸的亨廷頓蛋白和mRNA剪接因子HYPA相互作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和生物學(xué)效應(yīng)。相關(guān)研究論文于2011年7月15日發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊《生物化學(xué)雜志》（The Journal of Biological Chemistry，JBC）上。 

領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是上海生科院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所胡紅雨研究員，其研究組主要研究方向是蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊、淀粉樣積聚和降解作用的分子機(jī)制及與神經(jīng)退行性疾病的關(guān)系。
       
亨廷頓舞蹈癥是一種常染色體顯性神經(jīng)組織退行性疾病?；颊叩陌Y狀包括運(yùn)動、認(rèn)知以及記憶功能的喪失。亨廷頓舞蹈癥是由huntingtin基因的CAG三核苷酸重復(fù)序列延伸引起的。至今所發(fā)現(xiàn)的多聚谷氨酰胺類神經(jīng)退行性疾病有九類，其中亨廷頓舞蹈癥的研究最多。已知的致病原因包括轉(zhuǎn)錄異常，泛素降解系統(tǒng)功能削弱，線粒體代謝紊亂等。目前已經(jīng)鑒定出與亨廷頓蛋白相互作用的蛋白質(zhì)有上百種，其中一類為mRNA剪接因子，這類蛋白質(zhì)和異常亨廷頓蛋白的相互作用方式及其所引起的生物學(xué)效應(yīng)還不清楚。
    
HYPA 蛋白是mRNA剪接小體U1復(fù)合物中的一員，它含有兩個(gè)WW結(jié)構(gòu)域，這類結(jié)構(gòu)域主要識別蛋白質(zhì)的多聚脯氨酸豐富區(qū)。而亨廷頓蛋白的N端含有一段約40個(gè)殘基的脯氨酸豐富區(qū)。博士生江亞軍等人在該課題組以前研究工作對于亨廷頓蛋白與SH3或WW結(jié)構(gòu)域相互作用的基礎(chǔ)上 (Gao-YG, et al., Structure, 2006, 14: 1755-1765）, 利用NMR結(jié)構(gòu)生物學(xué)、分子生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)等方法研究表明亨廷頓蛋白的脯氨酸豐富區(qū)與HYPA蛋白的雙WW結(jié)構(gòu)域相互作用依賴于多聚谷氨酰胺的長度，且兩個(gè)WW結(jié)構(gòu)域具有協(xié)同作用的效應(yīng)。在細(xì)胞中，HYPA蛋白選擇性地與谷氨酰胺延伸的亨廷頓蛋白相互作用，而不與正常的亨廷頓蛋白相互作用。因此，HYPA蛋白被滯留在細(xì)胞質(zhì)中，從而影響了其在前體mRNA剪切過程中發(fā)揮的作用，使細(xì)胞核內(nèi)前體mRNA剪切效率大大降低，選著性剪接的模式也發(fā)生了改變。該研究提示這可能是新發(fā)現(xiàn)的亨廷頓舞蹈癥的另一種發(fā)病機(jī)制。
        
該項(xiàng)研究工作是與北京國家生物醫(yī)學(xué)分析中心顏賢忠課題組合作完成的。得到了國家科技部、基金委 、中國科學(xué)院的經(jīng)費(fèi)支持。

此外，近期來自美國佛羅里達(dá)中央大學(xué)Ella Bossy-Wetzel教授領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組在對亨廷頓氏舞蹈癥的研究中也獲得了突破性的發(fā)現(xiàn)，研究人員在對患者的皮膚細(xì)胞及死后腦組織樣本進(jìn)行檢測時(shí)發(fā)現(xiàn)了在亨廷頓氏舞蹈病發(fā)病過程中起關(guān)鍵性作用的蛋白，新研究發(fā)現(xiàn)將幫助科學(xué)家們更深入了解亨廷頓氏舞蹈病的發(fā)病機(jī)制，并為亨廷頓氏舞蹈病患者的治療帶來了新希望。這一研究論文發(fā)布《自然醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）雜志上。