近日著名華人學(xué)者、美國(guó)北卡羅來(lái)納大學(xué)熊躍教授在國(guó)際著名生物學(xué)期刊《分子細(xì)胞》（Molecular cell）上發(fā)表了題為“X-Linked Mental Retardation Gene CUL4B Targets Ubiquitylation of H3K4 Methyltransferase Component WDR5 and Regulates Neuronal Gene Expression”的研究論文，解析了CUL4B基因突變相關(guān)的人類X連鎖智力障礙（X-linked mental retardation ，XLMR）的分子及信號(hào)機(jī)制。

熊躍教授早年畢業(yè)于復(fù)旦大學(xué)生物系，后赴美國(guó)羅徹斯特大學(xué)及美國(guó)冷泉港實(shí)驗(yàn)室攻讀博士學(xué)位，1993年受聘于美國(guó)北卡羅來(lái)納大學(xué)，2003年被北卡大學(xué)提升為正教授，2005年被北卡大學(xué)授予(William R. Kenan)教授稱號(hào)。曾獲北卡大學(xué)“Jefferson-Pilot獎(jiǎng)”，“美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)青年研究人員獎(jiǎng)”，“Pew學(xué)者獎(jiǎng)”，“美國(guó)國(guó)防部乳腺癌研究職業(yè)發(fā)展獎(jiǎng)”，“美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)Gertrude B. Elion研究獎(jiǎng)”以及北卡大學(xué)“Hettleman學(xué)者成就獎(jiǎng)”。研究領(lǐng)域?yàn)榧?xì)胞周期、腫瘤抑制、動(dòng)物模式,蛋白泛素化。在Science，Cancer Res等國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊發(fā)表百余篇論文。

智力發(fā)育障礙（mental retardation），又稱為精神發(fā)育不全或弱智，是兒童期最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一。引起智力障礙的原因可以是遺傳性的，如多基因或單基因突變；也可以是非遺傳性的，如神經(jīng)系統(tǒng)感染，藥物濫用，或腦損傷。其主要癥狀是智力發(fā)育遲緩，適應(yīng)能力低下，注意力不集中等。由于其病因復(fù)雜，缺少有效治療和預(yù)防方法，嚴(yán)重影響著人口素質(zhì)，是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中最重要有待解決的難題之一。X性染色體連鎖的基因功能缺陷是智力發(fā)育遲緩是智力發(fā)育遲緩的主要病因。目前已鑒定出一些與智力障礙相關(guān)的基因，例如CUL4B基因突變被證實(shí)與X連鎖智力低下綜合征密切相關(guān)。然而目前對(duì)于這一基因突變?nèi)绾螌?dǎo)致智力障礙的分子機(jī)理尚不明確。

CUL4B屬于CULLIN基因家族，該家族成員是泛素/蛋白酶體系統(tǒng)中的關(guān)鍵成員－泛素蛋白連接酶(Ubiquitin Ligase ,E3)的重要組成部分。在這篇文章中，熊躍研究小組證實(shí)在細(xì)胞核中CUL4B結(jié)合到組蛋白H3K4甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物的核心亞基WDR5促使WDR5泛素化和降解。當(dāng)研究人員敲除細(xì)胞中的CUL4B基因時(shí)發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元基因啟動(dòng)子區(qū)WDR5 以及三甲基化(trimethylated)組蛋白H3賴氨酸4(H3K4me3)富集增多，促使這些基因表達(dá)增高。此外，研究人員還證實(shí)CUL4B缺失可抑制PC12神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞軸突向外生長(zhǎng)，當(dāng)他們進(jìn)而去除WRD5時(shí)發(fā)現(xiàn)這一效應(yīng)獲得了逆轉(zhuǎn)。在接下來(lái)的實(shí)驗(yàn)中，研究人員證實(shí)CUL4B基因突變導(dǎo)致生成了不穩(wěn)定的CUL4B蛋白，使其維持PC12細(xì)胞軸突向外生長(zhǎng)的功能受損，從而導(dǎo)致了XLMR的發(fā)生。

新研究結(jié)果證實(shí)了WDR5是CUL4B在調(diào)控神經(jīng)基因表達(dá)過(guò)程中的一個(gè)關(guān)鍵底物，表明表觀遺傳學(xué)改變是導(dǎo)致CUL4B相關(guān)的XLMR的一個(gè)普遍的致病機(jī)制。