近日來自浙江大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院細(xì)胞與發(fā)育生物學(xué)研究所的研究人員從硬骨魚中首次鑒別出Toll-IL-1受體家族的一個(gè)新成員DIGIRR，并證實(shí)其在IL-1信號通路中發(fā)揮重要的負(fù)調(diào)控作用。這一研究成果于7月29日在線發(fā)表在著名的免疫學(xué)期刊《the Journal of Immunology》上。

Toll蛋白樣受體（TLR）是在研究果蠅胚胎腹背側(cè)體軸形成過程中新發(fā)現(xiàn)的一種介導(dǎo)機(jī)體天然免疫(innate immunity)的受體蛋白。因其結(jié)構(gòu)、功能及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑均與白介素-1受體（IL-1R）類似，故統(tǒng)歸于Toll/IL-1R家族。哺乳動(dòng)物Toll受體稱為Toll樣受體（Toll like receptors, TLRs）。迄今為止，10種人類TLRs(human TLRs,hTLRs)已被先后發(fā)現(xiàn)。近年來大量研究證實(shí)Toll/IL-1R家族成員在炎癥、免疫、病源體識別中都起著十分重要的作用，參與許多疾病的發(fā)病過程，與傳染病、腫瘤、心血管病、自身免 疫性疾病、過敏等都有著密切關(guān)系。它亦是研究和開發(fā)新藥的一個(gè)新的靶點(diǎn)，故受到國際醫(yī)學(xué)生物學(xué)廣泛關(guān)注。然而目前對科學(xué)家們其信號通路的負(fù)調(diào)控機(jī)制尚缺乏深入理解。

在這篇文章中，研究人員從三種硬骨魚模型中首次鑒定出該家族的一個(gè)新成員，命名為Double-Ig-IL-1R Related Molecule (DIGIRR)，并證實(shí)這個(gè)DIGIRR分子包含有兩個(gè)胞外Ig結(jié)構(gòu)域，一個(gè)胞內(nèi)Arg-Tyr536位點(diǎn)突TIR結(jié)構(gòu)域，且定位于高爾基體的胞內(nèi)受體。這些特征表明DIGIRR有別于其他已知的Toll/IL-1R家族成員。隨后研究人員在體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)將DIGIRR注入到斑馬魚胚胎中可顯著抑制脂多糖（LPS）和IL-1β誘導(dǎo)的NF-κB激活。當(dāng)研究人員在斑馬魚體內(nèi)用小干擾RNA(siRNA)沉默DIGIRR基因表達(dá)時(shí)發(fā)現(xiàn)在DIGIRR沉默的肝腎組織及白細(xì)胞中IL-1β即促炎細(xì)胞因子IL-6的表達(dá)水平顯著增高。研究結(jié)果表明DIGIRR是LPS和IL-1β介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)通路及炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要的負(fù)調(diào)控因子作用。此外研究人員還證實(shí)一個(gè)胞外Ig結(jié)構(gòu)域的缺失和胞內(nèi)TIR結(jié)構(gòu)域中Arg-Tyr536位點(diǎn)的突變，是IL-1R家族成員演化為負(fù)調(diào)節(jié)受體的重要機(jī)制。

浙江大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的邵建忠教授及項(xiàng)黎新副教授為這篇文章的共同通訊作者。這一研究獲得了國家基礎(chǔ)研究發(fā)展規(guī)劃（973）項(xiàng)目（2006CB101805）、國家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃（863）項(xiàng)目（2008AA09Z409）、國家自然科學(xué)基金（30871936, 31072234）以及浙江省科學(xué)技術(shù)基金（2007C12011）的資助。