近日來自北京生命科學(xué)研究所的研究人員在新研究證實，一類存在于巨噬細(xì)胞中的先天性免疫受體分子能夠直接識別來自病原菌的鞭毛蛋白分子和三型分泌系統(tǒng)的組成蛋白分子，進(jìn)而激活炎癥小體介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞免疫反應(yīng)。這一研究成果在線發(fā)表在9月14日的《自然》（Nature）雜志上。

文章的通訊作者是北京生命科學(xué)研究所研究員邵峰博士，博士研究生趙越和楊杰凌為本文共同第一作者。文章的其他作者還包括研究生石建金、鞏乙南和徐浩，以及邵峰小組的陸秋鶴博士和技術(shù)員柳麗萍。此項研究獲得了科技部973和北京市科委資助。

真核生物的天然免疫系統(tǒng)是保護(hù)機體免受外來微生物侵害的第一道防線。天然免疫系統(tǒng)一方面可以通過炎癥反應(yīng)等機制直接清除感染，另一方面還可誘導(dǎo)獲得性免疫系統(tǒng)的活化，進(jìn)而激發(fā)更加高效和特異性的免疫反應(yīng)。獲得性免疫系統(tǒng)通常依賴基因重排產(chǎn)生的克隆化的淋巴細(xì)胞表面受體對各種各外來抗原產(chǎn)生特異性的應(yīng)答，而天然免疫系統(tǒng)依靠為數(shù)很少的模式識別受體（pattern-recognition receptors，PRRs）來識別細(xì)菌，病毒等外來微生物。

自1989年Charles Janeway在冷泉港會議上提出模式識別受體假說以來，在高等動物中迄今已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了三大家族的模式識別受體，分別是Toll-樣受體（TLR）、視黃酸誘導(dǎo)基因-樣受體（RLR）和Nod受體（NLR）。其中NLR是一種具有識別入侵病原體和激活先天免疫反應(yīng)重要功能的胞內(nèi)模式識別受體。在識別微生物成分后，某些NLR會形成胞漿的多蛋白復(fù)合物，稱之為炎癥小體（inflammasome），通過招募、裂解和激活炎性Caspase-1進(jìn)而導(dǎo)致白介素（IL-1β和IL-18）等炎癥因子的成熟和分泌以及一種稱為“pyrotosis”的特殊細(xì)胞死亡的發(fā)生，從而抵御致病菌侵襲。此前的研究僅僅知道個別NOD樣受體分子（比如NLRC4）能夠感受特定的病原菌分子（如鞭毛蛋白分子和三型分泌系統(tǒng)的組成蛋白分子），但還未有任何NOD樣分子被證明為具有受體的功能，在激活炎癥小體信號通路中起作用。

在這篇文章中，研究人員報道了一類叫做NAIP的、具有BIR結(jié)構(gòu)域的新型NOD樣受體分子，并首次證實了這類分子具有受體的功能，可以直接識別和結(jié)合來自病原菌的不同配體分子。小鼠的基因組編碼7個NAIP家族的蛋白分子，其中4個（NAIP1, NAIP2, NAIP5和NAIP6）在通常使用的實驗小鼠品系有表達(dá)。該文章通過大量的生物化學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)的實驗證明了NAIP5以及和NAIP5最為相似的NAIP6能夠特異性識別并直接結(jié)合病原菌的鞭毛蛋白分子，從而通過和NLRC4發(fā)生進(jìn)一步相互作用進(jìn)而激活Caspase-1和炎癥小體介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞先天性免疫反應(yīng)。利用噬肺軍團(tuán)菌以及沙門氏菌的遺傳敲除和感染的實驗，他們也證明了NAIP5在巨噬細(xì)胞感受鞭毛蛋白分子進(jìn)而激活caspase-1炎癥信號通路中必不可少的作用。

此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)NAIP2具有和NAIP5類似的，作為受體分子介導(dǎo)NLRC4炎癥小體組裝和激活的功能，但NAIP2并不識別鞭毛蛋白，而是特異性識別三型分泌系統(tǒng)的基座組成蛋白分子(rod component)，進(jìn)而和NLRC4組裝成活性的炎癥小體。這種由NAIP2介導(dǎo)的炎癥小體的激活在巨噬細(xì)胞感受和拮抗腸致病大腸桿菌和沙門氏菌的感染中起到重要的作用。

與小鼠不同的是，人的基因組只編碼一個NAIP家族分子（hNAIP）。他們發(fā)現(xiàn)人源的巨噬細(xì)胞對鞭毛蛋白和三型分泌系統(tǒng)的基座蛋白分子都沒有響應(yīng)，卻對一種叫做紫花色桿菌（Chromobacterium violaceum）的病原菌感染有很強的反應(yīng)，進(jìn)一步通過對紫花色桿菌的遺傳敲除分析，研究人員發(fā)現(xiàn)紫花色桿菌引起的炎癥小體的激活是由于人的hNAIP也可以作為受體分子特異性識別三型分泌系統(tǒng)的另外一個用于形成通道的“Needle”蛋白分子。進(jìn)一步的實驗發(fā)現(xiàn)，和基座蛋白分子一樣，很多來自不同病原菌的三型分泌系統(tǒng)的“Needle”蛋白分子都具有刺激炎癥小體介導(dǎo)的先天性免疫反應(yīng)的活性。

這項研究首次確立了小鼠的NAIP5分子是感受和識別病原菌鞭毛蛋白分子的胞內(nèi)免疫受體，同時也確立了整個NAIP家族的NOD樣蛋白分子是一類普遍的可以感受不同病原菌分子、進(jìn)而激活由NLRC4介導(dǎo)的炎癥小體的受體分子。另外，這項研究工作也明確提出了病原菌三型分泌系統(tǒng)本身也是一類會被宿主免疫系統(tǒng)感受的病原菌模式分子（pathogen-associated molecular patterns, PAMP），不同的三型分泌系統(tǒng)組成分子分別由不同的NAIP家族受體分子所識別。該研究成果也預(yù)示其它的NAIP家族成員很可能是識別其它類似病原菌分子的炎癥小體受體分子。整個研究工作對深入理解和揭示炎癥小體介導(dǎo)的先天性免疫信號通路的機制有著重要的指導(dǎo)意義和極大的推動作用。