近日來(lái)自加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院和摩爾癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)了一項(xiàng)藥物研發(fā)新技術(shù)，用于靶向性治療高度增殖的腫瘤。研究表明這是一種殺滅快速增長(zhǎng)癌細(xì)胞的高效的替代療法，且避免了當(dāng)前治療策略存在的一些常見(jiàn)副作用。相關(guān)研究成果在線發(fā)布在11月13日的《自然醫(yī)學(xué)》（Nature medicine）雜志上。

領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是來(lái)自加州大學(xué)圣地亞哥分校摩爾癌癥中心轉(zhuǎn)化研究部副主任、病例系教授David A. Cheresh。Cheresh和同事們利用一種創(chuàng)新的生物化學(xué)方法研制出了一類能夠通過(guò)結(jié)合并改變RAF酶結(jié)構(gòu)而導(dǎo)致癌細(xì)胞分化阻滯的新藥物。

Cheresh等長(zhǎng)期從事RAF的研究，然而新研究揭示出RAF在細(xì)胞分裂尤其是在細(xì)胞增殖和腫瘤生長(zhǎng)中的關(guān)鍵性作用卻令他們感到非常驚訝?！巴ㄟ^(guò)設(shè)計(jì)出這類能夠改變RAF形狀的藥物，我們?cè)诖罅扛叨仍鲋车哪[瘤中揭示了RAF所充當(dāng)?shù)倪^(guò)去未曾發(fā)現(xiàn)的角色，”Cheresh說(shuō)。

當(dāng)前靶向酶（如RAF）的抗癌藥物通常被設(shè)計(jì)為與酶的活性中心相互作用，然而不利的是，這些藥物通常缺乏特異性。Cheresh說(shuō)：“它們會(huì)靶向多個(gè)不同的目標(biāo)，這意味著它們有可能導(dǎo)致許多意想不到的副作用，誘導(dǎo)劑量限制性毒性。”尤其值得注意的是，腫瘤細(xì)胞通常會(huì)對(duì)這類藥物產(chǎn)生耐受，而使其無(wú)法達(dá)到理想的抗癌療效。

Cheresh和同事們長(zhǎng)期以來(lái)致力于研發(fā)一類新的RAF抑制劑。研究人員設(shè)想開(kāi)發(fā)一類新藥物主要是通過(guò)改變目標(biāo)酶的形狀來(lái)使其失活。由于不與酶的活性位點(diǎn)結(jié)合，因而克服了當(dāng)前藥物存在的一些缺陷。在新研究中，Cheresh等開(kāi)發(fā)了一種特異性靶向增殖細(xì)胞RAF的藥物KG5。研究人員證實(shí)在KG5處理的腫瘤細(xì)胞中，RAF無(wú)法與有絲分裂器作用指導(dǎo)細(xì)胞分裂，從而導(dǎo)致了細(xì)胞周期阻滯，最終引發(fā)細(xì)胞凋亡或程序性細(xì)胞死亡。此外，KG5還以相同的機(jī)制有效地干擾了血管生成。

 “這是一個(gè)不同尋常的發(fā)現(xiàn)，對(duì)當(dāng)前的觀點(diǎn)提出了真正的挑戰(zhàn)，”Cheresh說(shuō)：“在設(shè)計(jì)出該藥物之前，我們并不知道RAF能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞周期進(jìn)程。這或許是目前唯一的范例，我們通過(guò)設(shè)計(jì)避免與酶活性位點(diǎn)結(jié)合的藥物，從中發(fā)現(xiàn)了大量新的意料之外可用于破壞腫瘤生長(zhǎng)的新途徑。從本質(zhì)上將，我們以一種全新的方式研究了一個(gè)重要的酶，并由此獲得與這類酶密切相關(guān)的一些新發(fā)現(xiàn)。”

在接下來(lái)的實(shí)驗(yàn)中，研究人員在多種癌細(xì)胞系、動(dòng)物模型和來(lái)自癌癥患者的組織切片中對(duì)KG5展開(kāi)了檢測(cè)并獲得了相似的結(jié)果。目前這一研究團(tuán)隊(duì)已開(kāi)發(fā)出了多個(gè)KG5的變種，相比于原藥其藥效提高了100多倍。研究人員期望能夠從這些高效的化合物找到一種理想的藥物，并很快進(jìn)入摩爾癌癥中心的臨床試驗(yàn)。