《科學家》(The Scientist ）雜志網(wǎng)站在11月30日發(fā)表了一篇題為“Cancer’ Escape Routes”的新聞文章，綜述了近年來科學家們發(fā)現(xiàn)腫瘤逃逸抗癌藥物攻擊的幾種常用“策略”，以幫助我們了解這些癌細胞的“不死之謎”。

上接The scientist：癌細胞不死之謎（中）

3.選擇性剪接

癌細胞獲得耐藥性的另一種途徑就是改變它們的蛋白加工。40-80%的黑色素瘤患者都存在BRAF基因突變，促使癌細胞生長以及細胞分裂。去年，藥物制造商Plexxicon證實一種靶向突變BRAF的藥物Vemurafenib可顯著延長有此突變的黑色素瘤患者的生命。

Vemurafenib對BRAF突變細胞具有顯著效應的原因在于，在正常細胞中BRAF蛋白可配對形成二聚體，而突變的BRAF失去了二聚化的能力，維持單體狀態(tài)。這種單體相比與配對的BRAF二聚體促進細胞分裂的效率要高幾百倍。加州大學洛杉磯分校的皮膚病學家Roger Lo說，Vemurafenib可特異性抑制突變BRAF單體而靶向作用于腫瘤細胞，而對包含BRAF二聚體的正常細胞則無此效應。

然而人們發(fā)現(xiàn)在接受治療18個月左右，許多患者開始對Vemurafenib產(chǎn)生耐受，腫瘤重新生長。為了了解耐藥的原因，Solit及其同事對一些耐藥性癌細胞系進行了研究，發(fā)現(xiàn)這些細胞生成了一種截短的BRAF變異體蛋白。產(chǎn)生這種截短的蛋白的原因并非是DNA的蛋白質編碼區(qū)域出現(xiàn)了變異，而是基因的部分外顯子區(qū)域缺失導致了選擇性剪接而生成了截短蛋白。這種截短蛋白可相互結合形成二聚體，使細胞耐受Vemurafenib。相關研究論文發(fā)表在11月23日的《自然》（Nature）雜志上。

阻擊耐藥性細胞

在癌細胞采用一系列的策略來逃避藥物治療的同時，研究人員也在盡力尋找更有效的途徑來針鋒相對靶向這些細胞。例如在人類試驗中，Munster研究小組發(fā)現(xiàn)在Tamoxifen治療過程中加入某種化合物去除組蛋白標記即可使乳腺癌重新對藥物恢復敏感。同樣，在某項正在開展的II期試驗中，研究人員正在檢驗Vemurafenib與另一種藥物聯(lián)合用藥的效應。

目前對于癌癥耐藥的常規(guī)應對策略，主要是通過頻繁的腫瘤組織活檢已確定它們產(chǎn)生的遺傳及表觀遺傳學改變，根據(jù)這些結果制定個體化治療策略。然而隨著基因測序的深入展開，我們越來越清楚地知道即使對個體患者，也不存在唯一的答案。

盡管研究人員期盼能尋找到癌癥耐藥的一些共同機制，以幫助發(fā)現(xiàn)一些解決的途徑。然而由于癌癥本身具有的異質性，研究人員要徹底攻克這一難題仍然任重道遠。