來自中科院上海生命科學(xué)研究院健康科學(xué)研究所的研究人員發(fā)表了題為“Mifepristone Inducible Caspase-1 Expression in Mouse Embryonic Stem Cells Eliminates Tumor Formation but Spares Differentiated Cells in vitro and in vivo”的文章，首次詳細(xì)闡明了通過量表達(dá)自殺基因caspase-1殺死未分化的胚胎干細(xì)胞解決了移植中的成瘤風(fēng)險的問題，相關(guān)成果公布在干細(xì)胞權(quán)威雜志Stem Cells上。

這項研究由健康科學(xué)研究所神經(jīng)基因組博士研究生王頤等在樂衛(wèi)東研究員的指導(dǎo)下完成，研究得到了國家自然科學(xué)基金委、科技部973項目、交通大學(xué)優(yōu)博基金等項目的資助。樂衛(wèi)東研究組主要研究方向是神經(jīng)基因組學(xué)。致力于建立中樞多巴胺能系統(tǒng)的分子及細(xì)胞水平的綜合研究平臺，開展在神經(jīng)發(fā)育、功能維持、神經(jīng)損傷和死亡方面基因表達(dá)和調(diào)控的研究。

胚胎干細(xì)胞具有體外培養(yǎng)無限增殖、自我更新和多向分化的特性。無論在體外還是體內(nèi)環(huán)境，胚胎干細(xì)胞都能被誘導(dǎo)分化為幾乎所有的細(xì)胞類型。因此，胚胎干細(xì)胞是細(xì)胞移植治療中非常重要的細(xì)胞來源。但是，胚胎干細(xì)胞治療存在一個非常大的問題，即成瘤風(fēng)險，移植細(xì)胞中存在的未分化的胚胎干細(xì)胞會在被移植體內(nèi)成瘤。因此除去移植細(xì)胞中存在的未分化的胚胎干細(xì)胞是國內(nèi)外胚胎干細(xì)胞治療研究中要解決的首要問題。

在這篇文章中，研究人員通過建立小鼠胚胎干細(xì)胞的基因開關(guān)(GeneSwitch)系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)可控的誘導(dǎo)表達(dá)caspase-1不影響胚胎干細(xì)胞的分化潛能，并且能特異殺死移植細(xì)胞中存在的未分化的胚胎干細(xì)胞，而已經(jīng)分化為神經(jīng)前體的細(xì)胞不受影響。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，將分化的和未分化的細(xì)胞移植到小鼠的腦內(nèi)，通過誘導(dǎo)過量表達(dá)caspase-1，可以完全去除成腦內(nèi)的成瘤問題。

這一研究在國際上首次詳細(xì)闡明了通過量表達(dá)自殺基因caspase-1殺死未分化的胚胎干細(xì)胞解決了移植中的成瘤風(fēng)險的問題。而且此研究也為臨床胚胎干細(xì)胞治療疾病減少成瘤風(fēng)險提供了非常重要理論基礎(chǔ)，對帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的細(xì)胞治療以及其他以胚胎干細(xì)胞為基礎(chǔ)的細(xì)胞治療提供了重要實驗基礎(chǔ)，具有非常重要的應(yīng)用價值和前景。

除此之外，今年這一研究組還在Autophagy上發(fā)表文章，首次報道自噬激活劑雷帕霉素加速肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）模型小鼠的發(fā)病并初步探討其可能機(jī)制。

研究人員利用經(jīng)典的ALS轉(zhuǎn)基因小鼠SOD1G93A小鼠，發(fā)現(xiàn)在轉(zhuǎn)基因小鼠脊髓前角運動神經(jīng)元內(nèi)特異性自噬小體（AVs）數(shù)目增加，而且神經(jīng)元軸突內(nèi)增加要早于胞內(nèi)，提示運動神經(jīng)元內(nèi)自噬水平的特異性改變。進(jìn)一步利用經(jīng)典的自噬激活劑雷帕霉素作用于轉(zhuǎn)基因小鼠后發(fā)現(xiàn)其能夠加速疾病進(jìn)程，促進(jìn)小鼠的死亡。同時雷帕霉素能夠加重運動神經(jīng)元內(nèi)線粒體損傷，激活凋亡的發(fā)生。更有意思的發(fā)現(xiàn)是雷帕霉素在激活運動神經(jīng)元內(nèi)自噬的同時不能減少胞內(nèi)SOD1蛋白的聚集，且伴有自噬通量標(biāo)記p62蛋白的異常改變，結(jié)果提示ALS轉(zhuǎn)基因小鼠內(nèi)可能存在自噬通量的異常即自噬通量完整性的改變。