無論是植物，動物，還是細(xì)菌真菌，在生理或者分子機(jī)理作用方面都存在晝夜節(jié)律（circadian rhythms），但是要進(jìn)行這一領(lǐng)域的研究并不容易，首先需要跨越模型系統(tǒng)，晝夜節(jié)律研究包含了核心生物鐘蛋白和其調(diào)控因子之間的詳細(xì)分子相互作用，維持多變環(huán)境中，一段持續(xù)時間內(nèi)穩(wěn)定的系統(tǒng)整體水平分析，還有對于不同的外部刺激，比如光線和營養(yǎng)，神經(jīng)生物學(xué)，生理學(xué)的變化如何整合到對內(nèi)部生物鐘的影響，以及后續(xù)行為中的。

 

在新年的第一期Cell雜志中，就針對這些方面，以及過去的一些重要成果，編輯成專題：Circadian Rhythms，希望能幫助相關(guān)研究人員更全面的了解這一領(lǐng)域的研究進(jìn)展。這一專輯包括四個方面：生物鐘蛋白的分子機(jī)制、環(huán)境因素影響、生物鐘介導(dǎo)的行為調(diào)控、系統(tǒng)整體水平分析。

 

生物鐘蛋白的分子機(jī)制

 

在這一研究方向，Cell推薦了四篇文章，這里重點(diǎn)介紹的是由德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心生理系華裔科學(xué)家：劉一教授完成的生物晝夜節(jié)律分子機(jī)理研究成果。

 

真核生物的晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)器包含自動調(diào)整負(fù)調(diào)節(jié)反饋回路。然而，科學(xué)家們對轉(zhuǎn)錄后的RNA對晝夜調(diào)節(jié)的作用卻知之甚少。

 

劉一研究組以脈孢菌為模型，發(fā)現(xiàn)負(fù)反饋回路，FRQ和來自FFC復(fù)合物的FRH共同抑制frq的轉(zhuǎn)錄。研究發(fā)現(xiàn)FFC結(jié)合在frq RNA是上，與外核體相互協(xié)調(diào)共同調(diào)控frq RNA的衰退。結(jié)果，當(dāng)FRQ低水平時，frq RNA粗略的控制生物晝夜節(jié)律。如果frq RNA水平降低，RRP44被沉默會導(dǎo)致晝夜節(jié)律功能受損。

 

此外，研究發(fā)現(xiàn)rrp44是個節(jié)律控制基因，它的基因表達(dá)產(chǎn)物直接作用于WHITE COLLAR復(fù)合物，RRP44通過表達(dá)ccgs來控制節(jié)律。這些實(shí)驗(yàn)表明，FFC和外核體是組成轉(zhuǎn)錄后負(fù)調(diào)控反饋環(huán)路的組成部分。

 

環(huán)境因素影響

 

這篇推薦的題為“Poly(ADP-Ribose) Polymerase 1 Participates in the Phase Entrainment of Circadian Clocks to Feeding”的文章，主要介紹了研究人員在外界營養(yǎng)攝入對生物節(jié)律影響方面的新發(fā)現(xiàn)。

 

外周器官中的生物鐘與細(xì)胞代謝緊密聯(lián)系，但是其中具體的機(jī)制并不清楚。在這篇文章中，來自瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)多ADP-核糖聚合酶1參與了營養(yǎng)攝入時生物鐘的階段性調(diào)整，這將有助于科學(xué)家們了解外部刺激對生物鐘的影響，以及生物鐘的應(yīng)答。

 

生物鐘介導(dǎo)的行為調(diào)控

 

來自達(dá)特茅斯學(xué)院的研究人員發(fā)表了題為“A Role for Casein Kinase 2 in the Mechanism Underlying Circadian Temperature Compensation”的文章，解釋了這樣一個問題——當(dāng)新陳代謝如此受溫度影響的同時，為何24小時的節(jié)律不會隨之改變。

 

研究人員追蹤了一個關(guān)鍵的生物鐘蛋白的作用，并繪制出了與之相關(guān)的上百個相互作用，清楚的補(bǔ)充了之前未知的生物鐘相關(guān)的分子機(jī)理知識，因此登上了Cell引用數(shù)最多的前200名論文榜（09年數(shù)據(jù)）。

 

這項(xiàng)研究描述了細(xì)胞如何通過蛋白激酶CK2的磷酸化調(diào)控，確保在一系列溫度變化過程中，使循環(huán)周期長度維持相同，這種現(xiàn)象稱為溫度補(bǔ)償（temperature compensation），是節(jié)律特征中少數(shù)幾個仍缺乏分子論述的其中一項(xiàng)常規(guī)特性。研究人員指出了CK2在溫度補(bǔ)償中的關(guān)鍵調(diào)控作用，他們在追蹤二種不尋常的晝夜蛋白突變時，發(fā)現(xiàn)這些突變會影響補(bǔ)償，從而確認(rèn)了CK2的新功能。

 

研究組采用了一種新方法才操控基因組，從而證明CK2的濃度變化能通過生物鐘蛋白FRQ的磷酸化，調(diào)控補(bǔ)償形式。這是CK2蛋白獨(dú)一無二的特性，其它生物鐘相關(guān)蛋白并未發(fā)現(xiàn)有此特性。

 

系統(tǒng)整體水平分析

 

在系統(tǒng)水平上進(jìn)行分析，2009年來自賓州大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員完成的“A Genome-wide RNAi Screen for Modifiers of the Circadian Clock in Human Cells”這篇文章可謂具有代表性。

 

研究人員利用全基因組篩選，發(fā)現(xiàn)在控制生理周期長短的幾百個基因中，減少任何一個基因的表達(dá)都會使生理周期發(fā)生重大的改變。這些生物鐘相關(guān)的基因也參與到多種生物過程中，而且在胰島素代謝，葉酸代謝以及細(xì)胞周期中，也有大量的生物鐘相關(guān)基因，這表明這些過程與生物鐘有密切的關(guān)系。

 

由于生物學(xué)過程可能對生物鐘產(chǎn)生反饋調(diào)節(jié)，研究人員想到了某些觀點(diǎn)。比如，細(xì)胞分裂過程需要大量的能量，但當(dāng)能量需求不足條件下，細(xì)胞自身必然會暫緩該過程，暫緩也許是當(dāng)機(jī)體生物鐘面對資源短缺時，細(xì)胞進(jìn)化的一種策略?！?SPAN lang=EN-US>

 

研究人員認(rèn)為，雖然這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)表明，生物過程和個體細(xì)胞生物鐘之間有一個反饋系統(tǒng)，但該試驗(yàn)是在培養(yǎng)條件下進(jìn)行的，因此還需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)這種生物反饋系統(tǒng)在生物體中也同樣存在。