來自芝加哥大學(xué)，中科院上海藥物研究所等處的研究人員發(fā)表了題為“Thymine DNA glycosylase specifically recognizes 5-carboxylcytosine-modified DNA”的文章，在之前研究基礎(chǔ)上，進(jìn)一步探討了人類胸腺嘧啶DNA糖基化酶的結(jié)晶結(jié)構(gòu)，以及分子機(jī)制，相關(guān)成果公布在Nature Chemical Biology雜志上。

文章的通訊作者是芝加哥大學(xué)的華裔科學(xué)家何川教授，其早年畢業(yè)于中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)，之后獲得麻省理工博士學(xué)位，現(xiàn)任芝加哥大學(xué)化學(xué)系教授，北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院長江學(xué)者講座教授。參與這項(xiàng)研究的還包括上海藥物研究所蔣華良研究員等。

在高等生物中比較普遍的DNA修飾方式主要是胞嘧啶甲基化，生成5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine，5mC），這一過程可以通過Tet家族雙加氧酶（dioxygenases），轉(zhuǎn)化成另外一種修飾形式：5-羥甲基胞嘧啶（5-hydroxymethylcytosine，5hmC）。這些表觀遺傳學(xué)修飾也被稱為DNA的第5種，和第6中堿基。

去年芝加哥大學(xué)與中科院研究人員合作，發(fā)現(xiàn)了Tet雙加氧酶可以將5mC和5hmC氧化成5-胞嘧啶羧基（5-carboxylcytosine，5caC），之后5caC會(huì)被胸腺嘧啶DNA糖基化酶（thymine DNA glycosylase，TDG）識別，并消化。但是TDG具體的作用機(jī)制，研究人員還不是很清楚。

在這篇文章中，研究人員解析了人類胸腺嘧啶DNA糖基化酶（hTDG），通過獲取包含有5caC，或者模擬基團(tuán)的雙鏈DNA復(fù)合物中hTDG催化位點(diǎn)的結(jié)晶結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步分析了這一關(guān)鍵酶的作用機(jī)制。

研究人員還結(jié)合生化實(shí)驗(yàn)和生物信息學(xué)分析方法，發(fā)現(xiàn)5caC能被hTDG活性位點(diǎn)特異性識別，這證實(shí)了TDG在哺乳動(dòng)物5mC去甲基化過程中扮演的重要角色。

DNA修飾與許多重要的生物過程，如胚胎發(fā)育和細(xì)胞周期調(diào)控都息息相關(guān)，而多個(gè)癌癥也表現(xiàn)出異常的DNA修飾模式。一直以來科學(xué)家們對于DNA修飾中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)——5-甲基胞嘧啶如何去甲基化的過程不清楚，而去年發(fā)表的Science文章解答了這一迷題：研究人員證明了Tet在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中都能將5mC和5hmC氧化成5-胞嘧啶羧基（5-carboxylcytosine，5caC），并且進(jìn)一步TDG敲除實(shí)驗(yàn)也說明5caC的積累，這些研究數(shù)據(jù)都表明5mC轉(zhuǎn)變成5caC，繼而被消化的過程是DNA去甲基化的一條重要途徑。

除此之外去年北卡羅來納州大學(xué)的研究人員還發(fā)現(xiàn)了兩種新型的DNA堿基：5fC（5-胞嘧啶甲酰）和5caC（5-胞嘧啶羧基）。這是新發(fā)現(xiàn)的第7，8種DNA堿基，改寫原有教科書理論，具體見：華裔學(xué)者Science發(fā)里程碑成果：第7，8種DNA堿基 。