三篇發(fā)表于Nature雜志上的文章揭示了異檸檬酸脫氫酶1（IDH1）基因突變?nèi)绾我l(fā)腦癌和白血病的分子機(jī)制，研究人員發(fā)現(xiàn)這些突變會(huì)引發(fā)這種酶的表達(dá)，從而引起基因組中開關(guān)的重新分配，以及細(xì)胞停止分化。這些成果可以用于相關(guān)癌癥藥物的研發(fā)，目前不少制藥公司正致力于這方面的研究。

異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase，IDH)是一類在三羧酸循環(huán)中起重要作用的酶家族，不僅在能量代謝、氨基酸和維生素合成中扮演重要角色，而且對(duì)該酶的活性調(diào)節(jié)將直接影響IDH或IDH底物參與不同的生物途徑、發(fā)揮不同的生物功能。

其中IDH1作用于一個(gè)稱為檸檬酸周期的能量生成途徑，而且IDH1突變也與會(huì)產(chǎn)生2HG這種中間代謝物有關(guān)的癌癥相關(guān)。目前這些突變已經(jīng)通過幾個(gè)癌癥基因組計(jì)劃得以識(shí)別。

這三篇文章分別是由美國(guó)紀(jì)念斯隆－凱特琳癌癥中心，芬蘭奧盧大學(xué)等處完成，這一研究領(lǐng)域近年來吸引了不少研究人員，而且一些公司也聚焦于此。比如來自美國(guó)的Agios制藥公司就引資2.6億美元，開發(fā)藥物用于臨床。

然而盡管這一領(lǐng)域頗受關(guān)注，但是癌癥非主要途徑代謝的相關(guān)性至今科學(xué)家還不是很清楚，文章的作者之一，Dana-Farber癌癥研究所的腫瘤學(xué)家William Kaelin表示，“這已經(jīng)探討了將近一個(gè)世紀(jì)了”，科學(xué)家們至今還不清楚“代謝變化是原因，還是癌癥的結(jié)果？”

三個(gè)研究組的研究人員為了解答這一疑惑，分別進(jìn)行了試驗(yàn)，其中Kaelin和他的同事發(fā)現(xiàn)IDH1突變癌細(xì)胞中積累的2HG能通過抑制一個(gè)稱為缺氧誘導(dǎo)因子HIF的蛋白，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)。

而且Chan等人則發(fā)現(xiàn)IDH1突變會(huì)釋放這組研究人員稱為的“表觀遺傳混亂（epigenetic chaos）”，而干擾一種酶的作用，這種酶能調(diào)控DNA甲基基團(tuán)的積累。這種“甲基化”能開啟和關(guān)閉基因表達(dá)。

除此之外，Thompson, Chan等人還發(fā)現(xiàn)改變關(guān)鍵DNA蛋白復(fù)合物——組蛋白的甲基化狀態(tài)能抑制細(xì)胞分化，而缺少分化正是癌細(xì)胞的一種重要標(biāo)志。

這三項(xiàng)研究具有重要意義，尤其是這些甲基化成果，與之前臨床試驗(yàn)結(jié)果結(jié)合，表明IDH1突變的腦癌具有改變了的DNA甲基化模式。

在這一研究領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)的科學(xué)家也獲得了一些成果，比如復(fù)旦大學(xué)的研究人員曾發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)腫瘤衍生的IDH1突變會(huì)破壞酶的親和力，導(dǎo)致酶與底物結(jié)合能力降低，并且突變的IDH1還能與野生型IDH1競(jìng)爭(zhēng)底物，突變的IDH1與底物結(jié)合形成二聚體，進(jìn)一阻斷IDH1的活性。從而提出IDH1具有腫瘤抑制子的作用，一旦IDH1發(fā)生突變失活則導(dǎo)致HIF-1通路發(fā)生改變促進(jìn)腫瘤發(fā)生。