Nature：記憶衰退的禍?zhǔn)?/h1>
日期：2012-03-02 13:03:19
麻省理工學(xué)院的神經(jīng)生物學(xué)家在新研究中發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默氏癥患者大腦中過度表達的一種稱作HDAC2的酶構(gòu)筑起了一道封鎖，關(guān)閉了形成新記憶必需的基因。研究人員證實在小鼠中抑制該酶能夠逆轉(zhuǎn)阿爾茨海默氏癥的癥狀。這些研究結(jié)果表明靶向HDAC2有可能成為治療阿爾茨海默氏癥的有前景的新策略。相關(guān)論文發(fā)表在了2月29日的Nature雜志上。
基因組修飾
組蛋白去乙?；?/span>(histone deacetylase,HDAC)是一類催化脫去組蛋白的賴氨酸上乙?；拿?，在染色質(zhì)固縮和基因調(diào)控上起著關(guān)鍵性的作用，目前包含有11種。當(dāng)HDACs通過脫乙?；饔酶淖兘M蛋白時，染色質(zhì)會更加緊密固縮，使得該區(qū)域的基因表達的可能性減小。HDAC抑制劑能夠逆轉(zhuǎn)這一效應(yīng)，打開DNA，允許其轉(zhuǎn)錄。
在過去的研究中，麻省理工學(xué)院的Li-Huei Tsai證實HDAC2是學(xué)習(xí)和記憶的關(guān)鍵調(diào)控因子。在新研究中，她的研究小組發(fā)現(xiàn)抑制HDAC2可以逆轉(zhuǎn)小鼠的阿爾茨海默氏癥癥狀。
研究人員發(fā)現(xiàn)在具有阿爾茨海默氏癥癥狀的小鼠中，HDAC2（而非其他HDACs）在記憶形成的海馬區(qū)呈高水平。HDAC2常結(jié)合在參與突觸可塑性的基因上。突觸可塑性是大腦具備的一種對新信息做出響應(yīng)增強和減弱神經(jīng)連接能力，對形成記憶至關(guān)重要。在受累小鼠中，這些基因乙?；氨磉_水平要低得多。
Tsai 說：“并不只是一兩個基因，而是一組協(xié)作調(diào)控記憶形成不同階段的基因。存在這樣的封鎖，大腦實際喪失了快速響應(yīng)刺激的能力。你可以想象這導(dǎo)致了學(xué)習(xí)和記憶功能出現(xiàn)嚴(yán)重的問題，并且或許影響了其他的認知功能。”
隨后，研究人員利用一種稱為短發(fā)夾RNA的分子關(guān)閉了阿爾茨海默氏癥的小鼠海馬區(qū)的HDAC2。隨著HDAC2活性的減弱，組蛋白乙?；匦禄謴?fù)，使得突觸可塑性和其他學(xué)習(xí)與記憶過程必需的基因獲得了表達。在治療小鼠中，突觸密度大大提高，小鼠恢復(fù)了正常的認知功能。
“這一結(jié)果支持了這一見解，如果有一種藥劑能夠選擇性下調(diào)HDAC2，那將對病人非常有益，”Tsai說。
研究人員還分析了阿爾茨海默氏癥患者的死后大腦，發(fā)現(xiàn)對記憶儲存極其重要的海馬區(qū)和的內(nèi)嗅皮層HDAC2水平增高。
逆轉(zhuǎn)封鎖
Tsai說這些研究結(jié)果或可以解釋為什么主要功能是清除阿爾茨海默氏病患者大腦中β-淀粉樣蛋白的藥物在臨床實驗總僅顯示輕微的療效。
眾所周知，β-淀粉樣蛋白在阿爾茨海默氏癥患者的大腦中積聚，會干擾突觸可塑性必需的一類細胞受體。新研究表明β-淀粉樣蛋白也能夠刺激HDAC2生成，引發(fā)學(xué)習(xí)和記憶基因封鎖。
“我們認為一旦這一基因表達的表觀遺傳學(xué)封鎖存在，單純清除β-淀粉樣蛋白還不足以恢復(fù)染色質(zhì)的活性結(jié)構(gòu)，”Tsai說。
